房颤目前仍是临床上最常见的心律失常疾病。针对异常离子流的新型靶向性治疗为房颤患者提供了更加安全有效的治疗方法。本文对新型靶向性抗心律失常药物如新药苯并呋喃（benzofuran）衍生物决奈达隆（dronedarone）、心房选择性化合物如vernakalant、多通道阻断剂如tedisamil和缝隙连接修饰剂如rotigaptide等的作用机制及其研究进展进行了综述。 

　　前言

　　近年来，抗心律失常药物的开发已遵循按类别划分的原则：首先是胺碘酮类，随着胺碘酮分子的改性，目的在于在保留其抗心律失常作用基础上改善副作用较多这一缺点；其次是心房选择性化合物的研究，希望避免出现更广泛的离子通道阻滞的致心律失常作用，再就是缝隙修饰剂，反映了对细胞耦合的重要性的认识。下面我们分别予以综述。　　 

　　胺碘酮族　　　　　　　　　　　　　　　　

　　目前至少有3个胺碘酮族药物正在进行研发与试验：决奈达隆(Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)，SSR149744C(Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)和ATI-2042 (Aryx Therapeutics, Fremont, California, USA)。其中，决奈达隆的研发至到最高级阶段。

　　决奈达隆为非碘化呋喃衍生物，可阻滞钾、钠，钙等多种离子通道。它通过延长心房动作电位时限和不应期来治疗房颤/房扑。尽管有证据表明存在使用依赖的情况（结合在休息状态的通道），决奈达隆对相关电生理参数影响甚至在心率加快时也是有效的，这可能与它的多通道作用相关，特别是IKr和 IKs双重阻滞作用。除了决奈达隆在其母体化合物上展现了多种抗心律失常特性外，它的半衰期较短(27-31小时）,口服后吸收良好（70%-100%），绝对生物利用率为15%，并且在组织中蓄积较少。决奈达隆主要由CYP3A4高度代谢，透过胆汁代谢由粪便排出。最近来自包括决奈达隆控制房颤心室率的有效性和安全性试验(DAFNE)、欧洲/美国-澳大利亚-非洲决奈达隆维持房颤患者窦性心律的实验 (EURIDIS/ADONIS)和决奈达隆控制房颤心室率的有效性和安全性试验 (ERATO)的临床试验数据证实，与安慰剂相比，应用决奈达隆400毫克，每日2次，能够有效预防房颤/房扑复发或延长复发时间，耐受性良好且无严重不良反应发生。对比决奈达隆和胺碘酮对房颤的疗效，一项关于决奈达隆与胺碘酮维持房颤患者窦性心律的安全性与有效性的对比试验（DIONYSOS）已于近期完成。由于在早些时候评价中重度充血性心力衰竭患者决奈达隆抗心律失常减少死亡率试验中，与决奈达隆相关的较高死亡率导致了该试验提前终止（据推测，在心功能衰竭IV期的患者中造成这种不利的结果，可能与中止或未应用血管紧张素转换酶抑制剂或血管紧张素受体拮抗剂治疗相关），EURIDIS 和 ADONIS试验排除了伴有进展性心力衰竭的房颤患者。

　　然而，近期一项在NYHA心功能分级I至III级的心力衰竭房颤/房扑患者中进行的应用决奈达隆400毫克每日两次预防心血管病住院率或全因死亡率的安慰剂对照、双盲、平行大规模人群试验则证实决奈达隆安全性良好。研究于4628例有其他死亡危险因素的房颤患者中评估决奈达隆的应用。患者随机分为两组：决奈达隆组（400 mg，每日2次n = 2301）和安慰剂组（n = 2327）。2组基线特征近似，平均年龄为71.6岁，近半数为女性(46.9%)，大约1/5的患者心功能NYHA 分级II或III级，平均随访21+/-5个月，2301例接受决奈达隆治疗的患者中696例(30.2%)过早停药，2327例接受安慰剂治疗的患者中716例(30.8%)过早停药，初期效果（第一次因心血管事件住院或死亡）决奈达隆治疗组734例(31.9%)出现初期结果，安慰剂组为917例(39.4%)，决奈达隆的风险比为0.76[95%可信区间（CI）0.69~0.84，P<0.001]。 决奈达隆治疗组116例(5.0%)发生死亡，安慰剂组为139例 (6.0%) (危害比：0.84; 95% CI, 0.66-1.08; P=0.18)。决奈达隆治疗组63 例(2.7%)发生心血管源性死亡，安慰剂组为90例 (3.9%)(危害比：0.71; 95% CI, 0.51-0.98; P=0.03) ，决奈达隆治疗组675例(29.3%)因心血管事件住院，安慰剂组859例(36.9%)(危害比0.74 ;95%CI,0.67 - 0.82;P=0001)。相对于安慰剂，决奈达隆并没有导致更多的甲状腺和肺相关不良事件，而且提高心房颤动患者总体生存率。

　　其他胺碘酮族的临床试验也在进行当中，SSR149744C (Sanofi-Aventis, Bridgewater, New Jersey, USA)是一种去碘的胺碘酮族，它的电生理学特性类似于决奈达隆,在第二阶段的研究显示出相对于安慰剂更佳的房颤抑制作用(3个月复发率, SSR149744C 67.1%vs安慰剂52.1% ;P =0 .055)。此外，ATI-2042 (Aryx Therapeutics, Fremont, California, USA)是一种保留碘化的胺碘酮族，目前正在进行二期临床试验。

　　对于构成房颤基础的离子流异常，以及药物可作用于与心律失常相关的离子通道的不断深入理解，针对特定离子通道的抗心律失常化合物不断被研发出来。这些药物中有许多是心房选择性的，主要影响人体的心房组织而不是心室组织的电流。这种做法在理论上可以避免改变心室复极，以免触发心室或临床上的严重心律失常。这些药物靶向目标是hKv1.5通道，相对于心室，这种通道更大程度上表达在人类心房组织，是构成IKur的基础。相信包括AVE0118 (Sanofi-Aventis, Frankfurt,Germany)、AVE1231(Sanofi-Aventis, Frankfurt, Germany)、S9947、S20951和diphenylphosphine oxide-1 (DPO-1)在内的其它药物的作用，至少部分阻滞IKur。

　　目前在动物模型中已经证实了这些心房选择性IKur阻滞剂的电生理作用。在苯巴比妥麻醉的猪中，AVE0118、S9947和S20951可延长心房ERP（更多在左心房），减少左心房易损性（分别为-100％，-100％和-82％），观测到对心房ERP的影响是独立的，对心室复极（QT间期）没有影响。在心房肌小梁的等距收缩中，AVE0118增加心房收缩，这可能是通过Na++/Ca2+转换模式增加Ca2+内流致使动作电位构成变化的结果。在孤立Langendorf -灌注的兔子心，AVE0118浓度依赖性增加心房ERP，降低了房颤的易发性，并恢复了窦性心律。在山羊中，AVE0118增加心房收缩和延长心房动作电位时程和不应性，而不影响心室复极（QT间期）。AVE0118在慢性完全性房室传导阻滞的狗模型中，缺乏致尖端扭转室速的特性，然而在这个模型中，它没有能防止药物性尖端扭转心动过速的发生。AVE1231 延长麻醉状态下的猪和清醒山羊的心房不应期，没有观察到对心室复极的影响。这些影响呈剂量依赖性。在巴比妥钠麻醉的狗，DPO–1显著的增加心房选择性和ERP，并且终止了持续性房扑，而不影响心室复极（QT间期）。AZD7009 (AstraZeneca, Wilmington, Delaware, USA)是另一种心房选择性化合物，它的离子通道阻滞活动的净效应是延长不应期，此作用在心房效果显著而在心室作用轻微。在孤立的Langendorf-灌注的兔子心，AZD7009增加心房EPR，减少心房的易感性，恢复窦性心律呈浓度依赖性。AZD7009终止无菌心包炎狗的房颤和房扑，并预防复发。在持续性房颤患者转复为窦性心律时，AZD7009的转复率呈现剂量依赖性（3个最高浓度试验中分别为45%、64%和70%）。在后一个试验中，AZD7009可以致QT间期延长，但有较低的心律失常发病率（没有报道尖端扭转室速，1例无症状非持续性多形性室性心动过速的报告）。心房选择性化合物 vernakalant (RSD1235) (Cardiome Pharma Corp/Astellas Pharma US) 也阻滞多种离子通道。vernakalant的通道阻滞作用依赖于剂量、心率和静息膜电位电压。在动物模型，vernakalant增加心房ERP，减少阵发性房颤的持续时间，终止持续性房颤，降低房颤心室率。在孤立的兔子浦肯野纤维，vernakalant 扭转了III类抗心律失常药延长动作电位的作用，并终止尖端扭转室速，但对复极影响很小，这归功于至少部分阻滞了动作电位复极过程中的Ina电流。在56例患者的随机对照试验中，vernakalant能较安慰剂更有效地终止新近发生的房颤(61%vs 5%，p<0.005)。由于vernakalant 通道作用大部分局限于心房，出现室性心律失常的可能性很低。　　

　　抗心绞痛药物雷诺拉嗪（ranolazine）

　　雷诺拉嗪亦可能为一种心房选择性抗心律失常药物。在36项雷诺拉嗪减少未溶栓的ST抬高心肌梗死局部缺血的代谢效率随机对照试验中，观察到雷诺拉嗪与安慰剂对比减少了心律失常的发生：室性心动过速 (5.3% vs 8.3%; P＜0.001)、室上性心动过速 (44.7% vs 55.0%; P＜0 .001)和新发房颤(1.7% vs 2.4%; P =0 .08)。但具体的抗心律失常的研究还没有完成。在一个小型试验中，雷诺拉嗪延迟或阻止了5/7患者心律失常的复发，来自犬模型的数据表明，雷诺拉嗪的心房特异性活性包括延长ERP、减慢/阻滞传导、抑制早后除极和延迟后除极。其他的早期开发的心房选择性药物还包括GsMTx4,57 tertiapin-Q,58 NIP-141,59和 NIP-142。

　　多通道阻断剂

　　众多的多通道阻断剂已被确定为潜在的抗心律失常药。理论上，在动作电位的不同阶段选择多渠道阻滞可以优化抗心律失常活性，减少致心律失常作用。例如阻滞IKs和IKr的药物消除潜在的逆转率的依赖，从而提高快速心率时的疗效。此外，在生理心率时证实药代动力学缓慢变化的药物，可能很少有致心律失常作用（因为它们只有在快速活化时发挥效应），终止快速心律失常后那些药代动力学快速抵消的药物，鲜有致心律失常作用。Riera和他的同事最近评论了试验中的药物，指出已经研发到一定阶段的多通道阻断剂的3个代表药物是：阿米利特，决奈达隆和tedisamil。

　　阿米利特（Procter and Gamble, Cincinnati, Ohio, USA)，可延长复极，它的作用不是反率依赖性，甚至在快速心率时延长心房不应期。这种频率-APD反应的平行改变可能是联合阻滞IKr（生理性心率复极的主要因素）和IKs（快速心率时复极的主要因素）的结果，可增加快速性心律失常的疗效，减少潜在的药物性心律失常。在动物模型中，阿米利特非频率依赖性延长心房不应期，阻止房颤发作。随机对照试验表明，房颤患者结果喜忧参半。然而，阿米利特可能使缺血性心脏病或心力衰竭患者获益更大。在人类研究中，阿米利特与剂量依赖性QT间期延长有关，但不改变PR或QRS间期。室上性心动过速患者的使用中已经出现了药物相关性尖端扭转室速，发生率是0.55%。总体来说，阿米利特对房颤温和的抗心律失常作用，和其潜在的致心律失常作用，限制了它对房颤患者的临床应用。

　　Tedisamil (Kali-Chemie AG, Pharma Division, GmbH, Hanover, Germany)，最初是作为一种抗心肌缺血药物而研制的心脏组织中多种离子通道阻滞剂。在孤立的人类心肌纤维，作用于心房比心室具有更大的延长动作电位时程效果。对心房动作电位的影响是反向使用依赖。Tedisamil与QT间期延长相关，并同时具有心动过缓和抗心绞痛属性。心率减慢可能归因于心房Ito的阻滞，减少缺血可能是心率减慢和直接的抗缺血作用。在一个随机对照研究中(n = 201)，静脉使用tedisamil在转复新近发生的房颤/房扑时，比安慰剂更有效（41% [0.4 mg/kg] to 51% [0.6 mg/kg] vs 7%; P <0 .001）。在98例接受tedisamil治疗的患者中1例发生了尖端扭转室速，1例发生了单形性室性心动过速，高剂量的药物(如,150毫克)可能会导致腹泻。

　　Ersentilide (CK-3579) (Berlex Laboratories/Bayer HealthCare Pharmaceuticals, Montville, NewJersey, USA)，早期研究阶段的多通道阻断剂，延长动作电位时程和不应期；EMD60263延长动作电位时程和具有正性肌力作用，JTV-519延长心房ERP和抑制心房的易感性。　　

　　缝隙连接修饰剂

　　缝隙修饰剂是新近研究的旨在通过连接蛋白（形成缝隙连接通道的蛋白亚基）的作用改善细胞间偶联的药物(Cx)。Cx43, Cx40和Cx45蛋白在心肌细胞内单独或共同表达，形成具有不同传导性和控制性能的通道。Cx43和Cx40在心房和传导系统中均有表达，成熟期的Cx40主要存在于心室中。缝隙修饰剂rotigaptide (ZP123) (Zealand Pharma, Copenhagen, Denmark)作用于Cx43促进细胞耦合效应。在开胸犬已证实可防止发生折返性室性心动过速，并延缓小鼠发生房室传导阻滞（剂量依赖性），在Langendorff-灌注的离体豚鼠心脏心外膜酸中毒时，抑制传导减慢。在雄性Sprague - Dawley大鼠离体左心房代谢应激时选择性的防止心房传导减慢。此外，已经证实 rotigaptide 可以预防开胸犬的缺血/再灌注损伤和心肌自发性室性心律失常，并减少梗死面积；减少大鼠慢性心肌梗死的梗死面积；在大鼠心房经受代谢性应激时使心房传导减慢。此外，还降低犬房颤模型的房颤风险。在慢性容量负荷过重的兔心脏，增加心房传导速度；在犬模型中可防止心肌缺血导致的传导减慢和缩短房颤持续时间，改善持续室颤兔的除颤阈值。因为rotigaptide 不影响膜(离子)电流，致心律失常的风险很低。缝隙修饰剂AAP10 (Wyeth Pharmaceuticals, Madison, New Jersey, USA)有可能通过提高Cx43依赖蛋白激酶C的磷酸化来增加缝隙连接的传导性。　　

　　总结

　　房颤是一种常见的心律失常。尽管目前临床上有多种抗心律失常药物与消融技术，房颤的治疗仍是一个巨大的挑战。抗心律失常药往往存在疗效或安全方面的问题（如致心律失常作用），从而使其临床应用变得复杂化。若能对于构成房颤基础的离子流异常以及药物致心律失常作用理解地更加透彻，对深入研发针对具体离子通道而缺乏或少有副作用的新药，对临床医师有效应用抗心律失常药物控制房颤具有很大的现实意义。新型靶向性抗心律失常药物，较以往的药物已经显示出良好的前景，希望在未来房颤的临床实践中得到更多的关注。