男性不育的诊疗进展
不孕不育症是生殖医学中最重要的问题之一。在不孕不育原因中，男性因素约占40%，女性因素约占40%，双方因素约占10%～20%，但仍有10%～15%原因不明（即特发性不育）。由于人们对精子发生及其调控缺乏深刻认识，并且不育症受遗传、环境等多种因素的影响，因此男性不育症的正确诊断和治疗是全世界男科学家经常面临的临床问题。本文总结了近年来男性不育流行病学、诊断和治疗（药物治疗和手术治疗）等方便的最近进展。北京大学第三医院男性病专科唐文豪
男性不育流行病学研究
1、男性不育的发病率
工业化国家育龄夫妇不育症的发病率已从20世纪60年代的7～8％上升到近年来的15～20％；我国不育症的发病率约为10~12%。但是随着社会竞争、就业压力及环境的恶化，不育的患者人数逐年上升。
对我院2004~2008年门诊51258名男性不育患者的精液资料进行分析，发现：无精症患者比例由6%增加到10%，少精症患者由60%增加到85%，弱精症患者由78%增加到92%，其中弱精症患者所占的比率最大；精子活率由2004年的47.27%降到2008年的32.97% 。我们的初步结论是：过去五年来我院门诊男性不育患者中无精症、少精症和弱精症的比例都有所增加，弱精症患者所占的比例最大；精子密度、精子活力和精子活率都表现出下降趋势。
2、男性不育的病因
男性要有正常生育力，必须具备以下条件：睾丸能产生正常精子；附睾能使精子正常成熟；输精管道通畅以及附属性腺功能正常。上述任何环节出现异常均可致男性不育。
WHO提出了以病因诊断为依据的分类方法，它将男性不育症分为16类：性交和/或射精功能障碍；免疫学因素；原因不明；单纯性精浆异常；医源性疾病；全身性疾病；先天性异常；后天获得性睾丸损伤；精索静脉曲张；男性附性腺感染；内分泌疾病；特发性少精子症；特发性弱精子症；特发性畸形精子症；梗阻性精子症；特发性无精子症16种。
国内有人统计了统计1986年6月—2004年7月共6498例男性不育症患者的资料分析如下：
另外，性功能障碍、射精功能障碍7.86%；附性腺感染52.90%，获得性睾丸损伤0.43%。
近年来，随着分子遗传学研究的逐步深入，发现许多特发性男性不育与遗传有关，主要有：Y染色体上与生精有关的关键基因和与生精相关的其它基因。
Y染色体上与生精有关的关键基因主要是无精子因子（AZF）, AZF位于Yq11，并在睾丸内特异性表达。在Yq11的5～6间隔中，发现有许多位点与精子发生相关，分别命名为AZFa、AZFb和AZFc，它们的侯选者分别为DFFRY、RMB(RNA-binding motif, RNA识别基序)和DAZ。
与生精相关的其它基因主要有卵泡刺激素受体（FSHR）基因、雄激素受体(AR)基因等。
男性不育的诊断
男性不育不是一种单独的疾病，而是一组复杂的症候群，因此男性不育必须结合不育病史、体格检查以及必要的实验室和其他辅助检查才能进行较为正确的诊断和治疗。
男性不育的实验室检查主要有精液常规检查、精子功能检测、生殖激素检测、抗精子抗体的检测、生精细胞及其凋亡的检测以及遗传学检测等。
1、规范的病史采集
现病史的采集：未采取避孕措施的时间、性生活的频率、性功能（勃起功能和射精情况）以及生活方式（如是否吸烟、酗酒）等。
同时要注意患者爱人的年龄。我们在临床工作中，如果女性≤34岁，如果性生活正常，1年如不能怀孕则进入不孕不育的诊疗流程；如女方≥35岁，则半年就可进入不育的诊疗流程。因为女性到了35岁，其生育能力只有25岁的50%，到了38岁，只有25%，40岁以上，则不到5%了。
既往史的采集：有无青春期腮腺炎病史、有无食用粗制棉籽油病史、药物和毒物接触史、泌尿男生殖系感染史、职业危险因素、睾丸外伤史等。
2、体格检查
男性不育的体格检查包括全身检查和男性生殖系统专科体检。
全身检查包括第二性征发育情况、上下身长比例和有无男性乳房女性化等。
男性生殖系统检查：阴囊及其内容物，如睾丸睾丸大小和质地、附睾、精索和输精管等。
3、精液常规检查
精液常规检查是评价男性生育力的基本检查，具有费用低、无创伤等优点。
计算机辅助精子分析技术(CASA)已经得到了广泛的应用。与人工方法相比，CASA具有高精确性和可提供精子动力学方面量化数据等优点。
⑴、精子形态学检查
精子形态学检查是对于辅助生育技术的成功率有一定相关性：资料表明精子正常形态率有利于资料表明精子正常形态率有利于IUI的成功率：精子形态＞4%组进行IUI明显好于精子形态＜4%组；而且精子正常形态率也有利于IVF的成功率，资料表明精子形态>4%组总体受精率为59.3% (1979/3337; per oocyte) ，而正常形态率≤4%组，这一指标为59.3% (1979/3337; per oocyte)；总体怀孕率则分别为26.0% (355/1368; per cycle)和15.2% (60/395; per cycle)。
⑵、精子DNA损伤的检测
目前这一检测指标主要用DNA碎片指数（DFI）来判断，如DFI＞27%，则IVF或ICSI的成功率较低。
⑶、其它精子功能检测
关于精子完整性和核功能的实验，如低渗肿胀实验等。
关于精子激发功能方面实验,如pentoxyphylline激发实验等。
关于精子功能活力的实验，如穿卵试验（SPA）等。SPA要求精子能进行获能、顶体反应和与卵膜融合。SPA正常的夫妇在体外有90%的受精机会，而异常者只有50%的受精机会。Wiland等利用SPA试验发现特发性男性不育患者中染色体异常者可能会影响精子功能。
关于精子超微结构的实验，如电镜观察。当反复精液检查精子密度、活力和形态正常，SPA试验也正常，但长时间不育；怀疑尾部轴丝缺陷等可考虑进行电镜检查。
5、生殖激素的检测
FSH升高往往提示生精上皮受损、生精功能障碍，FSH升高程度与支持细胞-曲细精管嵌合体受损程度成正比，一般我们认为如果睾丸容积＜6毫升，FSH升高2倍以上，睾丸发现精子可能性很小。
长期以来，人们认为FSH水平是生精功能的一个较好的指标，甚至有人认为可取代睾丸活检，但最近发现FSH水平与睾丸活检Johnsen评分的相关性无统计学意义。
近年来，人们发现睾丸支持细胞分泌的抑制素B（inhibin B）是评价睾丸生精细胞功能最好的血清学指标。Pierik等研究证实抑制素B与双侧睾丸容积、精子密度呈正相关；与血FSH水平呈负相关；与Johnsen评分相关，且有统计学意义；并且抑制素B的灵敏度也远高于FSH。因此，抑制素B是有效评价各种不育患者生精功能障碍的指标之一。
6、抗精子抗体检测
血中、精浆中和精子表面的抗体可能影响生育力。有关的检测方法有性交后试验（PCT）、免疫珠实验(IBT)等。美国的许多男性不育诊疗中心把IBT作为抗精子抗体检测的优先选择方法。标准IBT具有良好的敏感性和特异性，并且检测的是活动精子上的抗体。
7、生精细胞及其凋亡的检测
精液中生精细胞的检查是梗阻性无精子症和非梗阻性无精子症的鉴别诊断方法之一，并且人们发现非梗阻性无精子症的发生与生精细胞的凋亡密切相关。
生精细胞凋亡异常可能不能清除DNA受损的精子，从而可能导致精液参数异常，导致男性不育。生精细胞的凋亡可用染色的方法进行检查，也可用脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法(TUNEL)或流式细胞术(FCM)等方法。
8、遗传学检测
男性不育的遗传学检测主要有染色体核型分析（chromosome karyotyping）、囊性纤维化病（cystic fibrosis, CF）基因突变分析和Y染色体微缺失的分子检测3个方面。
Y染色体微缺失技术也逐渐应用于临床。Quilter等经研究指出对于严重男性不育患者应常规进行Y染色体微缺失的检测。
男性不育的治疗
一、药物治疗
目前对于男性不育的治疗由于其病因的相对不明确导致治疗多种多样。下列为男性不育的一些药物治疗研究。
1、低促性腺功能减退症的治疗:
目前常用的促性腺激素有绒毛膜促性腺激素（HCG)和人绝经期促性腺激素(HMG)。HCG具有LH样活性,有刺激间质细胞发育，产生内源性睾酮(T)的功能。一般用HCG,每次2000 U肌内注射，每周3次。HMG剂量为75 IU，也是一周三次，肌肉注射。
2促性腺激素释放素(GnRH)和人工下丘脑治疗
GnRH是一种含10种氨基酸的多肽，从猪、羊下丘脑中提取，亦可人工合成，适用于治疗血清促性腺激素和睾酮正常或偏低、精子数在2000万/ml以上，睾丸活检显示生精功能减退的原发不育病人。用法：100～200μg/日，分2～3次皮下注射，诱导精子后,可鼻腔雾化给药，疗程6个月以上。可使精子数量、活动力和形态改善，性欲增强。
3、高泌乳素血症的治疗
大部分男性不育患者的高泌乳素血症是由于垂体腺瘤所致。可用溴隐亭，剂量应因人而异，常规剂量每天3次、每次2.5mg，可使泌乳素恢复到正常水平。
