三、槟榔咀嚼物中致癌因子暴露的生物标志物

槟榔咀嚼物中主要致癌因子来自于其添加剂。如槟榔籽、石灰、丁香和烟叶。添加剂及混合物的研究证实了这些商品潜在的致癌性（表1）［17，42-44］。

几种来自于烟叶的致癌剂同样也来自于槟榔果。致癌性烟草亚硝胺，N-亚硝胺去甲烟碱，4－N－甲基－N－亚硝胺－1－3－吡啶－1－丁酮和N－亚硝基烟碱（NAB）及挥发性亚硝胺，N－亚硝胺二甲胺和N－亚硝基二乙胺，在含烟草槟榔咀嚼者唾液中均能探测到。含烟草槟榔咀嚼物的咀嚼者口腔唾液中的亚硝胺每天100 μg，只吸烟而不嚼槟榔者唾液中每天只含20 μg，来自于槟榔碱的亚硝胺也可以在唾液中探测到［17，42-43］。

烟草致癌性亚硝胺（TSNAs）通过细胞色素P450s 和其他酶的作用进行新陈代谢。被作为一种主要烟草致癌性亚硝胺的4－N－甲基－N－亚硝胺－1－3－吡啶－1－丁酮可由亚甲基羟基化激活形成DNA 甲基化剂，导致DNA 中7－甲基鸟嘌呤、6－氧甲基鸟嘌呤核苷酸和4－氧甲基胸腺嘧啶核苷或经由甲基羟基化以形成巨大的DNA 赘合物。

槟榔果性亚硝胺（ASNAs）、N－亚硝基四氢烟碱甲酯（NG）和致癌性3－甲基－N－亚硝胺乙基氰丙腈（MNPN）也可以在无烟草槟榔咀嚼者的唾液中检测到。在中性pH 值中，槟榔碱的亚硝基化作用比在酸或碱性pH 中产生近4 倍多的N－亚硝基四氢烟甲酯。因此，在咀嚼槟榔者唾液中的槟榔性亚硝胺的存在能在咀嚼槟榔时促进它们的形成［42］。

研究已经证实，N－亚硝基复合物能在口腔中形成。在咀嚼槟榔者唾液中有挥发性亚硝胺和烟草性亚硝胺存在，这些物质也可在咀嚼槟榔时通过内源性形成。当有硫氰酸盐催化剂
存在时，它能与可用性的亚硝酸盐起反应，使槟榔和烟草中存在的二级和三级胺当槟榔物被咀嚼时能被硝基化。研究还证实，硝基化作用在口腔卫生差的个体中最明显，可能是由于许多硝酸盐转变为亚硝酸盐，而且细菌许多酶介导了亚硝胺的形成。研究证实了活性氧化剂与多阶段致癌作用相关。Nair 等［42］首先证实了槟榔果的提取液和丁香的水溶液在pH ＞ 9.5 时能生成过氧化离子和过氧化氢。Fe2＋、Fe3＋能增加槟榔果中活性氧化剂的产生，但这个过程可以被铜离子所抑制。这些结果说明了在发生自身氧化作用的活性氧化剂形成时pH 值的重要性。

当把槟榔提取液在碱性状态下与腓肠肌中的胸腺嘧啶DNA 一起孵化时，形成8－氧脱氧鸟嘌呤核苷，在Fe2＋和Fe3＋存在时更是如此。在咀嚼槟榔者的口腔中，煅石灰导这种氢氧化钙的存在促进了活性氧化剂的形成［42］。

四、槟榔咀嚼物致癌的机理

槟榔果的致癌性已经由许多实验研究所证实。槟榔果含有5％ ～ 40％多酚和几种生物碱， 包括槟榔碱（arecoline）、槟榔次碱（arecaindine）、四氢烟酸（guvacine） 和四氢烟酸甲酯（guvacoline）。槟榔碱是槟榔中含有的最主要的碱，约为干槟榔净重的1％，而且具有遗传毒性。

已经知道，咀嚼槟榔时槟榔纤维的摩擦可以造成口腔黏膜局部外伤和黏膜损伤。这种损伤在咀嚼Pan masala 和gutkha 时最明显，因为这些产品中的细颗粒和颗粒黏附于口腔黏膜的特性使黏膜的损伤更严重。同时，这种由槟榔咀嚼物导致局部的慢性损伤可以导致局部组织的慢性炎症、氧化作用增强和细胞增殖［42］。

用微核细胞测量法来评价槟榔咀嚼者基因毒性损伤，在对含有烟叶或烟叶加石灰的槟榔嚼物的槟榔咀嚼者在进行脱落的人口腔黏膜细胞脱落的检测时，发现其细胞脱落的频率明显增加。在含烟叶或不含烟叶槟榔嚼物的槟榔咀嚼者中，口腔脱落上皮细胞的染色质脆裂溶解增加［43］。

动物实验已经证实，含烟草的槟榔显示了染色体脆裂和致癌性。许多研究同样证明了在咀嚼槟榔者的口腔颊黏膜细胞和末梢淋巴细胞中有细胞膜的损害。这些基因毒性主要是由烟草和含有苯比胺（亚硝胺）的槟榔果所致和有槟榔果丁香性多酚和煅石灰的活性氧化剂作用所致。

当含有煅石灰多酚的槟榔在口腔中咀嚼一段时间后，口腔唾液中这些物质的浓度增加，这些物质的浓度增加促进了活性氧化剂的氧化反应，氧化反应促进了口腔黏膜的直接损害。致癌过程关键的第一步是DNA 赘合物的形成，DNA 赘合物的形成主要由含有致癌物的槟榔所引起。在DNA 复制时，这些赘合物持久性的诱导引起了DNA 密码的错排，导致了细胞生长控制过程的失衡。烟草性亚硝胺、N－亚硝胺基去甲烟碱（NNN）和4－甲基亚硝胺－1－3－吡啶－1－丁酮（NNK）诱导密码错排的DNA 赘合物，这种赘合物还包括6－氧吡啶氧化丁烯和6－氧甲基脱氧鸟嘌呤核苷酸赘合物，这些物质能激发含烟叶槟榔咀嚼者口腔肿瘤发生的过程。槟榔果特有的亚硝胺3－甲基亚硝胺能促进MNPN 形成及伴随DNA 复制时引起G-A 转变的6－氧甲基脱氧鸟嘌呤核苷酸的形成。

另外，槟榔提取液还能抑制颊黏膜组织和体外细胞培养中6－氧甲基鸟嘌呤DNA 转甲基酶。多酚活性氧化剂的产生能够氧化DNA 碱基。例如脱氧鸟苷以产生8－氧脱氧鸟嘌呤核苷能促进口腔肿瘤发生的过程［42］。

含烟草或无烟草槟榔已在印度等许多亚洲国家及部分非洲国家中流行，并已在年轻人中流行。但它们对健康的影响需要被很好的评估。口腔和口咽癌的危险性依赖于消耗槟榔嚼物的类型及亚硝胺的浓度，这些是决定口腔癌和口咽癌是否发生的最重要的因素。口腔癌发生的危险性在咀嚼槟榔者中较不咀嚼槟榔者的发病率要高得多。

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