白发症(canities)是因毛干中色素缺失而使毛发变白,可累及部分毛发或全部毛发。灰发症(poliosis)是指毛干色素减退,灰发症最终毛干也变白。毛发变白或变灰是由于各种原因导致毛囊中的黑素细胞产生色素减少,或黑素细胞数量减少甚至缺乏。目前白发症尚无明确分类,根据原因不同可分为生理性白发和病理性白发。根据发病年龄不同可分为老年性白发、早年白发(又称少年白发)及先天性白发。老年性白发为生理性白发,由于黑素干细胞功能衰减,随年龄增长毛发变灰或变白;早年白发既有遗传性因素(通常有家族史),也有获得性因素;先天性白发大多出生时即有部分或全部白发,但也有在出生后出现,呈常染色体显性或隐性遗传,往往见于一些综合征。获得性白发涉及多种因素,包括精神紧张、感染、代谢、免疫、内分泌、营养缺乏及药物等因素。白发症可作为独立的一种疾病,也可以是系统疾病的主要表现之一,有时可作为内脏疾病的重要诊断线索。文中复习文献并对系统疾病伴白发症进行了综述。

毛发的颜色取决于毛干中色素颗粒的数目、大小、分布以及所含色素的性质。毛囊的色素形成依赖于毛囊色素单元的作用。研究发现[1-2] ,毛囊上部外毛根鞘的隆突处有2种干细胞:毛囊干细胞与毛囊色素干细胞,两者均具有分化潜能。前者向上迁移分化为表皮细胞,向下迁移至毛球部分化为毛囊和毛发的上皮类细胞,可接受自黑素细胞产生的黑色素;后者可分化为黑色母细胞,穿过真皮向表皮迁移并进入毛囊的毛母质,分化为成熟的黑素细胞,产生黑素颗粒转运至毛皮质、髓质的角质形成细胞,在毛干内色素沉着。毛囊的上述色素形成过程不断受到体内外多种因素的影响,如遗传基因、各种激素、内分泌功能、神经递质、细胞因子、生长因子、营养素、相关信号传导途径及局部微环境的调控[3] 。

无论哪个环节出问题均会影响毛发的色素形成导致毛发色泽变浅变灰白。因此,白发症的主要病理机制涉及毛囊干细胞与毛囊色素干细胞的分化潜能与功能异常,毛母质黑素细胞移行与存活障碍,毛囊黑素细胞数量减少或消失,黑素合成障碍、黑素小体形成障碍、黑素小体转运障碍以及局部微环境改变等。

白化病为皮肤、毛发、眼睛部分或完全色素缺失的一类先天遗传性疾病总称,属常染色体隐性遗传或性联隐形遗传[4] 。可分为三类,即眼皮肤白化病(OCA)、眼白化病(OA)和同时具有白化病表型和系统异常综合征,包括Hermansky-Pudlak综合征、Chediak-Higashi综合征(CHS)和Griscelli综合征等。

白化病的分子机制尚未十分清楚,患者黑素细胞数目形态正常,多巴反应阳性,但由于酪氨酸酶基因突变致先天性酪氨酸生成不足或酪氨酸酶活性降低甚至缺乏,使黑素细胞内前黑素体不能转变成黑素体,或黑素体不能黑化导致白化病。文献报道,白化病的基因突变位点呈异质性,不伴综合征的白化病主要涉及TYR(酪氨酸酶基因)、OCA2,TYRP1(酪氨酸酶相关蛋白1)以及SLC45A2基因突变。另外编码黑素小体的相关基因如SILV,RAB7,TYRP2,SLC24A5、以及RAB38也可能作为致病的候选基因。伴综合征的致病基因包括HPS1,AP3B1,HPS3,HPS4,HPS5,HPS6,DTNBP1,BLOC1S3,PLDN,LYST,MYO5A,RAB27A及MLPH等[5] 。

白化病临床表现为全身皮肤色素缺乏,毛发呈纯白、银白、淡白、黄白色、金色或茶红色,毛干纤细如丝,有绢丝样光泽。眉毛、睫毛也可变白。虹膜缺乏色素,儿童期呈透明淡灰色,瞳孔红色。成人期呈青灰白、淡褐色。白昼及强光下明显畏光,伴其它眼科疾病表现,如近视或远视,晶体缺乏,瞳孔变形,小眼球,视网膜中心凹消失等。

HPS[6] 为一类具有眼皮肤白化病表现、出血倾向及其他内脏病变的常染色体隐形遗传性疾病。首例基因突变位点位于10q23.1-23.3,至今已报道有9种不同的致病基因(HPS1-9亚型)[7] 。致病基因的生物学功能尚不十分清楚。患者皮肤及黏膜易出血,是由于血小板致密体缺乏,血小板贮存库不足所致。另外,单一核-吞噬细胞系统、内脏器官、口腔黏膜及尿中有蜡样物质。可伴有肺间质纤维化,炎症性肠病,心、肺、肝、肾功能异常。毛发及皮肤呈不同程度的色素脱失呈局部白斑及白发,其机制涉及黑素小体形成障碍。

CHS[8] 又称先天性白细胞异常-白化病综合征,为一种罕见的常染色体隐形遗传导致先天性免疫缺陷病。致病基因为溶酶体运输调节因子基因(LY-ST),即溶酶体转运蛋白基因突变,定位于1q42~43上。该基因突变致异常的LYST蛋白生成,无法转运至正常作用位点。由于白细胞内异常巨大颗粒(giant granulas),包括溶酶体黑色小体、溶细胞颗粒以及血小板致密体等,引起严重的免疫功能缺陷、反复呼吸道感染、皮肤化脓性感染及全身出血现象。本病典型特征是大多数患者婴儿期发生致命的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症(HLH)。另外,患者表现为部分至全部毛发、皮肤、眼睛色素脱失,毛发呈银色金属样光泽,是由于黑素细胞内也有巨大颗粒及异常黑素小体,无法转运至角质形成细胞,导致色素减少或缺失。

GS[4,9] 为非常少见的常染色体隐性遗传性疾病,临床特征为皮肤和毛发的色素减退,其机制涉及黑素细胞的黑素小体转运缺陷。根据基因突变位点不同分三型。GS1型突变位点位于MYO5A(15q21),其蛋白功能与黑素小体从黑素细胞转运至角质形成细胞有关;GS2型为RAB27A(15q21)位点突变,其蛋白功能与CTL颗粒分泌及黑素小体移动有关;GS3型由于MLPH(2q37)位点突变,其蛋白产物为载黑素因子,仅限于黑素细胞表达。

GS患者呈轻度白化病表现,出生时毛发呈银灰色伴皮肤色素减退。头发毛干中可见大的色素聚集,黑素小体堆积于黑素细胞内无法转运出去。伴有免疫功能异常,反复出现皮肤及各系统化脓性感染,中性粒细胞及血小板减少,低丙种球蛋白血症,肝脾肿大,进行性神经病变。

斑驳病[10] 的临床特点为白发症和局限性白斑病,由于黑素细胞发育不良引起,是一种少见的常染色体显性遗传综合征,呈完全外显性。由位于染色体4q21区带的c-kit基因(简称KIT)突变引起,该基因编码细胞膜上的干细胞生长因子(SCF)受体。KIT基因突变包括错义、无义、插入/缺失或剪接位点突变。病情严重度与突变类型密切相关。轻型病例突变位于配体结合区;重型则发生于受体的酪氨酸激酶区,导致相关信号传导受损,胚胎期黑素母细胞不能迁移至病变部位皮肤,或不能分化为黑素细胞。患者出生时即出现额中部或稍偏部位呈三角形或菱形白斑,伴局部白发,有时眉毛和睫毛也可变白。白斑还可发生于上胸,腹部和上肢,面中部,枕,项背部,手足部偶见,界清,双侧分布,但不一定对称,白斑中央可见岛屿状色素区。白斑大小形状不随年龄增长而发展。有时额部白斑伴白发为本病的惟一症状。患者可伴有精神发育异常,虹膜异常,聋哑,兔唇,耳及牙齿畸形。

WS为一种罕见的常染色体显性或隐性遗传病,呈先天性家族性外胚叶发育异常,为斑驳病的变异型[11-12] 。1951年由Waardenburg首次报道,本病累及皮肤、毛发、耳、骨骼及消化道。由于神经嵴发育异常致成黑素细胞不能移行、分化,患者出生时即可见前额部一缕白发,少数伴额顶部或枕部白发,也有生后不久或早年白发,类似斑驳病,皮肤上也可出现白斑。早生白发还可累及眉毛或体毛。另外,鼻根部宽大,眉毛内1/3增粗,两眉互相靠近,虹膜全部或部分异,先天性耳聋,视网膜色素减少。临床上分为4型,WSⅠ型具有上述症状伴内眦异位,WSⅡ型不伴内眦异位,WSⅢ(即WSⅠ+上肢异常),WSⅣ(WSⅠ+巨结肠)。

Werner综合征为一种罕见的类早老综合征,常染色体隐性遗传,由编码DNA螺旋酶的RECQL2基因(简称WRN)突变引起[13] 。文献报道WRN基因突变位点多达80多个,包括碱基替换、插入以及非同义SNP等,34个外显子的编码区和剪接位点均可发生突变。基因突变致复制能力下降,衰老细胞堆积,致早老现象及并发恶性肿瘤的危险性增加。1904年Werner率先报道了一家庭中两兄弟及两姐妹出现早老的临床特征而被后人命名为Werner综合征。临床表现为体形矮小,少年头发变灰白,从10~20岁即开始两鬓白发,很快延及整个头皮,伴毛发脱落,呈早老症面容。面部及四肢皮肤萎缩,皮下脂肪减少,皮肤紧绷,发亮,呈硬皮病样外观。皮肤有斑点状及弥漫性色素沉着和毛细血管扩张,受压部位呈肥厚性角化性斑块。常伴白内障、骨质疏松、糖尿病及动脉硬化等老年性疾患。

Shimizu等[13] 报告1例53岁男性患者,病人最初表现为足部及左肘部皮肤溃疡、声音嘶哑,面容呈硬皮病样,鸟嘴形鼻,伴白发、少年白内障。采用免疫印迹方法使用针对编码Rec Q DNA解旋酶的基因产物的单克隆抗体对患者白细胞进行分析很快作出诊断。

结节性硬化症(TSC)是一种累及多系统的常染色体显性遗传病,其致病基因为TSC1和TSC2基因。特征性表现为全身多种器官组织出现错构瘤样增生如脑内结节伴癫痫,肝、肾错构瘤,皮肤出现皮脂腺瘤、甲周纤维瘤、鲛鱼皮斑、卵圆形或条状叶形白斑、齿龈纤维瘤、头皮呈局限性或弥漫性白发。新近Sasongko[14] 报道1例10岁女孩(系马来西亚-缅甸混血)患结节性硬化症,头皮白斑伴白发。其脑内结节伴癫痫和智力低下,右拇指食指巨指症。

BS[12] 为一种罕见的常染色体显性遗传病,患者掌跖多汗,前臼齿缺乏,毛发呈少年白发,通常14岁前即普遍变白。

组氨酸血症[15] 为常染色体隐形遗传性代谢障碍性疾病。患者由于肝和皮肤组氨酸酶活性下降导致血、尿中组氨酸水平升高,氯化铁试验阳性。部分患者皮肤毛发色泽变淡,呈粉红色,伴CNS异常,智力迟钝,语言困难,偶有贫血,惊厥运动失常。

VKHS[16] 为一种累及皮肤、眼、听觉系统及中枢神经系统的综合征,也是全身性黑素细胞性自身免疫性疾病。其确切病因尚不十分清楚,推测与遗传因素、病毒感染及自身免疫有关。本病临床表现个体间差异很大,通常分三期。初期,又称前驱期或脑膜脑炎期,临床上如同重症感冒,患者出现发热,恶心呕吐,颈项强直,呈假性脑膜炎表现,伴精神错乱,耳鸣,视觉下降;二期,又称眼耳病变期,两眼部炎症,表现为眼脉络膜炎,视网膜水肿,视盘充血,局限性视网膜剥离。伴内耳损害,表现为耳鸣,耳聋,平衡失调。第三期,又称恢复期,皮肤毛发色素减退,头发变白,眉毛、睫毛、腋毛也可变白。白斑对称分布于面、颈、躯干、四肢。

锌是影响人体健康和疾病中一种重要的微量元素。它的主要功能是作为辅助因子的各种金属蛋白酶,参与转录和基因表达。临床上锌缺乏可出现腹泻、光敏、嗜睡和生长缓慢等系统表现,并可出现毛发变白及结构改变。有作者[17] 最近报道1例婴儿获得性锌缺乏导致白发。患儿5个月,腔口肢端湿疹伴白发、腹泻7天就诊。其口周、肛周和肢端部位表现为红斑、丘疹、鳞屑、糜烂呈湿疹样改变,顶枕区头发稀疏,毛干纤细变灰白。母乳喂养,父母非近亲结婚。实验室检测,患儿血清锌水平为40μ克/升,血清碱性磷酸酶120 IU/L。予以补锌治疗3个月后症状改善头发色素恢复正常。

皮肤中的锌含量约占体内总量的6%,在亚细胞水平,黑素小体作为体内锌的主要储库,头发中的黑素体锌含量最高。锌具有抑制酪氨酸酶谷胱甘肽还原酶的活性,提高多巴色素异构酶的活性,促进黑皮质素受体信号转导作用。此外,由于锌具有抗氧化性能和调节蛋白质功能,可保护黑色素细胞免受自由基损伤。因此,锌是黑素合成的必要元素。锌缺乏可导致色素减退或完全缺失,从而影响黑素合成,使毛发变白。但锌过量也会对酪氨酸酶的抑制作用导致黑素合成受抑制。因此,锌的平衡对于优化黑素的合成是必不可少的。

其它原因引起的系统疾病伴白发包括自身免疫性疾病、甲状腺功能亢进、代谢性疾病、维生素B₁₂或微量元素缺乏、恶性贫血、慢性蛋白丢失或缺乏如恶性营养不良症、肾病、溃疡性结肠炎、吸收不良等,以及影响酪氨酸酶活性的药物如酪氨酸酶抑制剂、抗疟药等[18-19] 。Shin等[20] 探讨早年白发与全身性疾病的关系,对年龄小于30岁的6 390例男性早年白发进行了问卷调查。结果显示,早年白发与大于5年的吸烟史、家族史以及肥胖密切相关。

综上所述,白发既可以作为一种局部的毛发色泽异常,更多的是作为系统疾病的一种症状,甚至是系统疾病的重要表现之一。其病因复杂,除遗传基因异常,还涉及多种因素。因此,白发的诊断需要尽可能详细的病史,包括个人史,家族史,尤其是家族中有无系统疾病及遗传病史。局部头皮毛发检查除色素减退或色素异常外,毛干的显微镜及电子显微镜检查未见明显结构改变。体格检查应尽可能全面,包括全身皮肤黏膜及附属器检查以及各系统检查包括眼、耳、鼻、口腔及内脏。实验室检查除血、尿常规,肝、肾功能等常规检查外,还需要检测内分泌功能、免疫功能、微量元素,生化指标以及放射影像学检查以排除内脏疾病,必要时可进行相关基因检测。