目前，我国15岁以上人群高血压患病率为12%，约有1.6亿高血压患者。高血压与心血管疾病(CVD)事件呈独立连续线性相关。有资料显示，血压为115～185/75～115 mmHg的40～70岁个体，收缩压每增加20 mmHg或舒张压每增加10 mmHg，CVD危险将倍增。为什么血压异常与CVD事件关系如此密切？关键在于血流对血管壁产生的异常机械力。  

    维持血管细胞结构和功能离不开血流机械力

    血液流经血管主要产生两种机械力——剪切应力(shear stress)和牵张应力(stretch stress)。前者与血管长轴平行，作用于血管内皮细胞(EC)，后者是垂直于血管壁的环形张力，作用于血管壁所有细胞，包括内膜EC、中膜平滑肌细胞(SMC)和外膜成纤维细胞。

    正常血压产生的机械力对血管发育、细胞表型维持以及SMC收缩、舒张、增殖、分化等是必需的。在胚胎发育最早期，心脏搏动驱使血液向血管内流动，并将胚体内外血管连接成网，心脏血液输入、输出压力不同导致动、静脉形成。成年后，正常剪切应力刺激EC释放多种生物活性物质，如一氧化氮(NO)和内皮素(ET)等。NO可引起SMC舒张松弛，而ET则使之收缩，两者相互作用能使血管张力保持在一定的范围内。NO还可抑制血小板黏附，抑制EC过度合成生长因子，防止SMC增殖。正常牵张应力除维持EC释放NO和ET外，还可直接激活SMC内钙通道，使SMC收缩，同时启动SMC自分泌或旁分泌系统，释放多种血管活性物质，调节血管张力。  

    低剪切应力的促AS作用

    剪切应力的高低取决于血管直径、血液黏度和血流速度。长期高血压患者动脉内径增大，流速减低，剪切应力减低。研究发现，低剪切应力动脉区域EC抗动脉粥样硬化(AS)基因表达受抑，而促AS基因表达明显增加，从而加速AS形成。

    低剪切应力状态下，EC释放NO减少，NO依赖的抗AS作用受破坏。固醇调节元件结合蛋白(SREBPs) 活化，促进EC摄取和合成低密度脂蛋白(LDL)，同时EC内活性氧酶活性增加，加速LDL氧化，促进氧化应激。EC内核因子kappa B激活，使一系列与炎性细胞浸润有关的分子表达增加。EC内NO、纤溶酶原激活物抑制剂、转化生长因子β等抑制细胞增殖的因子表达下调，同时ET、血管紧张素Ⅱ、血小板源生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子等表达上调， 促进了SMC迁移、分化和增殖。EC表达基质金属蛋白酶(MMP)增加，可降解血管壁和斑块纤维帽中的细胞外基质，破坏斑块稳定性，同时一氧化氮合酶、前列环素和组织型纤溶酶原激活物表达受抑，促进斑块血栓形成。   

    高牵张应力引起AS的分子机制

    高血压使管壁牵张应力明显增加，直接损伤内皮，并促进中膜平滑肌细胞迁移、增殖、凋亡、分化及炎症发生。

    高牵张应力可直接激活体外培养的SMC内与细胞增殖或凋亡相关的信号通路，如PDGF受体-ras/rac-MAPKs通路，引起细胞过度增殖；激活SMC内与细胞迁移相关的信号通路，导致SMC迁移到内膜下层；诱导胚胎干细胞、骨髓基质干细胞及外膜血管祖细胞等分化为SMC和EC，参与AS斑块新生内膜的形成；促进SMC内多种炎症因子表达，引起SMC炎症反应。

    我们研究发现，牵张应力可直接激活细胞膜PDGF受体，并启动细胞内经典的生长因子信号通路，从而导致细胞的病理改变，还可非特异性激活更多的细胞膜受体，并据此提出细胞膜受体、离子通道、离子泵等作为机械力感受器(mechanoceptor)而被非特异性激活的假设。该假设对高血压治疗提出了新问题：需要采用什么策略以防止和逆转异常机械力引起的细胞多信号通道同步激活而导致的心脑血管病变？