胰岛素抵抗与代谢综合征
胰岛素抵抗（IR）与许多代谢异常相关，包括高胰岛素血症、中心性肥胖，血压升高以及血脂异常。大量以群体为基础的研究表明，人群中大约有25的个体患有胰岛素抵抗。2型糖尿病患者胰岛素抵抗大约发病率超过80，胰岛素抵抗被认为是引发2型糖尿病的始动因素。
代谢综合征（MS）是一组复杂的代谢紊乱，都是一些导致DM、心脑血管疾病(CVD)的危险因子，可能与IR有关。Framingham研究：高血压、血脂异常、肥胖、糖耐量异常、吸烟都是CVD的危险因子，经常合并存在。IR与MS的关系一直是人们关注的热点，二者是因果关系呢，还是独立的，还是彼此互相交叉，这些年来，有许多说法，近年来的深入研究，又有了新的认识。
胰岛素不能使血液中的葡萄糖进入细胞，不能正常降低血糖，胰岛素敏感度降低，叫做胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是2型糖尿病的根本原因。胰岛素抵抗是如何扰乱人体血糖代谢的呢？
胰岛素是通过胰岛素受体而发挥作用，当胰岛素受体及其结合力缺陷时，即使胰岛素的浓度升高，也仍然不能充分发挥其正常的生理功能。一旦胰岛素抵抗发生，血液中的葡萄糖就不能充分地被细胞吸收。当大多数的葡萄糖滞留血液中，血糖就升高，血液中过剩葡萄糖只能经肾脏随尿液排出体外，糖尿病就是这样发生的。由于细胞内得不到充分的葡萄糖供给身体作为能量，所以糖尿病人总是感到饥渴和疲乏。
胰岛素抵抗使机体血糖代谢不再自然循环，继而进入到恶性循环中。由于胰岛素抵抗，胰腺β细胞不得不分泌更多的胰岛素进行工作，出现高胰岛素。血液中的高胰岛素反过来进一步加重胰岛素抵抗。这样的恶性循环最终使胰腺β细胞衰竭，再也分泌不出更多的胰岛素来，血糖也只能“居高不下”了。病人不得不最终依靠注射人工胰岛素维持生命。造成胰岛素抵抗的原因既有先天遗传也有后天因素。高龄、缺乏运动、肥胖、家庭遗传都是2型糖尿病的“危险信号”。尤其是年龄，95％的2型糖尿病发生于中老年人。
2型糖尿病其发病机制有两个基本环节：胰岛素抵抗和β细胞胰岛素分泌缺陷，不同患者该两个环节出现的先后及程度各异。
糖调节受损又分为空腹血糖受损和餐后血糖受损的糖耐量异常两类。这都与胰岛素抵抗密切相关。
β细胞功能逐渐减退，主要原因：第一，高血糖。高血糖本身就会损害胰岛β细胞，即所谓“糖毒性”作用。第二，脂肪的异常。高游离脂肪酸(FAA)对β细胞的“脂毒性”作用。
胰岛素抵抗破坏人体血糖自然循环，所以消除或改善造成胰岛素抵抗是治疗糖尿病的关键。造成胰岛素抵抗的问题一旦解决，不但血糖得到控制，分泌胰岛素的胰腺β细胞也能得到长久保护。目前，医学界解决胰岛素抵抗主要使用胰岛素增敏剂。另外，控制饮食，适量运动也能避免肥胖，改善胰岛素抵抗的非药物方法。
近来发现，血浆游离脂肪酸（FFA）浓度增加，通过阻断胰岛素信号转导的特异作用在胰岛素抵抗的发病机制中起到关键性作用。正常人血浆FFA浓度升高至肥胖者的水平，除了引起胰岛素抵抗外，亦可能造成氧化应激，炎症，血管反应性达不到正常水平。由于胰岛素抵抗还可能造成脂肪细胞的激素－敏感脂酶相对的不抑制，进一步促进脂溶和FFA浓度升高，这样，出现了溶脂，FFA增高，胰岛素抵抗和炎症的恶性循环。还认识到胰岛素的非代谢性新作用，胰岛素是种抗炎激素，抑制多种促炎转录因子，因胰岛素抵抗胰岛素作用不正常，激活这些促炎转录因子，增加相应基因的表达，促成炎症发生；反过来炎症干预胰岛素信号的传导和促进胰岛素抵抗形成。促炎细胞因子TNF-α是胰岛素抗性的介质。TNF-α引起IRS-1丝氨酸的磷酸化，后者又引起胰岛素受体的丝氨酸的磷酸化，阻碍了胰岛素受体的酪氨酸正常磷酸化，干扰胰岛素信号转导。也就是讲细胞对胰岛素不敏感，发生抵抗。
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是代谢综合征还是胰岛素抵抗综合征？不同的名词、不同的概念和不同的治疗目标人类对胰岛素介导的糖耐量的敏感性变化很大。当胰岛素抵抗的个体不能保持因胰岛素抵抗所需的高胰岛素血症时，就会发展成为糖尿病。多数个体能够维持代偿性高胰岛素血症，以保持正常的或近似正常的糖耐量。但是这种部分胰岛-b细胞的代偿性作用却是利弊兼有。虽然这种代偿性的高胰岛素血症阻止了胰岛素抵抗/高胰岛素血症的个体发展为明显的高血糖症，但使其患糖耐量低减、血浆高甘油三酯，和低水平高密度脂蛋白胆固醇、原发性高血压的危险性大大增加了。1988年提出一个观点，这类簇集的代谢异常被冠名为X综合征“syndrome X”
自从引入X综合征概念后，从而引起针对胰岛素抵抗的临床意义及其结果的两种不同的观点。一种观点认为与胰岛素抵抗相关的异常范围应该扩大到除了2型糖尿病和CVD之外还导致其他临床疾病。因为CVD被认为是与胰岛素抵抗相关的多种临床病症中的一种，似乎应该用一种更为合适的的名词来代替syndrome X。基于这一点，胰岛素抵抗综合征(IRS)似乎更合乎逻辑，为胰岛素抵抗个体更常见的不同临床综合征形成一类病理生理指标。
与此相对应的，另一种观点认为，当胰岛素抵抗相关代谢异常的症状日益扩展时，心脏病学界认识到这种胰岛素功能缺陷对于增加CVD危险性的重要作用。ATPIII(全国胆固醇宣教计划的成人治疗指南 III)中认识到一串代谢起源的脂质和非脂质危险因素是CVD的重要危险因素，称这一串的代谢危险因子为代谢综合征，并说明：“这种代谢综合征与胰岛素抵抗紧密相关”。方框1列举了ATPIII确认了代谢综合征者的5项标准（如肥胖、血压升高、空腹血糖异常（升高）、高甘油三酯和低HDL-C），它反映了胰岛素抵抗是上述问题的根本原因这一观点。ATPIII建立代谢综合征诊断标准主要目标是明确CVD危险因素增加的个体，并着手通过改变生活方式来降低这种危险因素。
基于上述考虑，IRS的概念与代谢综合征有不同之点。现在复习有关资料了解胰岛素抵抗在人类疾病中的作用来揭示这两种不同的观念。
表1 诊断代谢综合征的ATPIII标准
· 腹部肥胖 男性：腰围>40英寸 女性：腰围>35英寸
· 空腹血糖>110<126mg/dl . * 血压>130/80mmHg
· 甘油三酯>150mg/dl （1.7mmol/L）* HDL-C 男性<40mg/dl 女性<50mg/dl
符合三种或三种以上标准就存在着代谢综合征。
胰岛素抵抗综合征（IRS） 与代谢综合征相区别，胰岛素抵抗综合征（IRS）的定义是胰岛素抵抗/高胰岛素血症个体通常具有的一串代谢异常及相关的临床预后。IRS并不能明确一种特异性的临床本质，也并非一种特异性的临床诊断，它比代谢综合征具有更为广泛的含义。IRS本身不是一种疾病，而代表一种生理异常现象，可能会导致一种或多种的异常（见方框2）。因为方框2中的异常情况在胰岛素抵抗的个体中常有发生，它们增加了某些临床综合。
表2 与胰岛素抵抗/代偿性高胰岛素血症相关的异常情况
血糖耐受异常 空腹血糖异常（升高） 糖耐量减低
血脂异常 ↑甘油三酯 ↓HDL-C ↓LDL颗粒直径 (小而密的LDL) ↑餐后富含甘油三酯的脂蛋白聚集
内皮细胞功能紊乱 ↑单核细胞黏附 ↑血浆细胞黏附分子浓度
↑血浆不对称二甲基精氨酸浓度（ADMA）（）内皮依赖性血管扩张
促凝血因素 ↑血纤维蛋白溶酶原激活剂抑制剂- I
血液动力学变化 ↑交感神经系统活性 ↑肾脏钠潴留
炎性标志物 ↑CRP，白细胞等
尿酸代谢异常 ↑血浆尿酸浓度
· 睾丸酮的分泌增加（来自卵巢）
· 睡眠呼吸紊乱
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三、代谢综合征（MS）诊断标准
目前国际上尚无一致公认并适用于各种MS诊断标准。除WHO诊断标准外，NCEP-ATPⅢ等分别从不同角度提出诊断标准。现在，中华医学会糖尿病分会根据中国人MS的特点提出了诊断标准(CDS标准)(表1)。
表1：中华医学会糖尿病分会CDS建议MS诊断标准
具备以下4项组成成分中的3项或全部者：
一、超重或肥胖
BMI≥25.0(kg/m2)
二、高血糖
FPG≥6.1mmol/L(110mg/dl)及(或)2hPG≥7.8(140 mg/dl)，及(或)己确诊糖尿病并治疗者
三、高血压
SBP/DBP≥140/90mmHg及(或)己确诊高血压并治疗者
四、血脂紊乱
空腹血TG≥1.7mmol/L(150 mg/dl) 空腹血HDL-C<0.9mmol/L(35mg/dl)(男)<1.0mmol/L mg/dl)(女)
ＷＨＯ代谢综合征诊断标准：ＩＧＴ和空腹血糖受损（ＩＦＧ）和（或）存在胰岛素抵抗，同时有以下２项以上改变：
●血压≥ １４０／９０ ｍｍＨｇ ● 血甘油三酯≥１５０ｍｇ／ｄｌ 中心性肥胖，体质指数≥３０ ｋｇ／ｍ２ ● 微量白蛋白尿，尿白蛋白排泄率（ＵＡＥＲ）≥ ２０ μｇ／ｍｉｎ ●高尿酸血症●Ⅰ型纤溶酶原激活物抑制剂（ＰＡＩ－１）含量高 ＮＣＥＰ代谢综合征诊断标准（５项中具备３项以上即可诊断）：
●男性腰围＞１０２ ｃｍ女性＞８８ｃｍ ●血清甘油三酯≥１．７ ｍｍｏｌ／Ｌ１５０ ｍｇ／ｄｌ； ●男性ＨＤＬ胆固醇＜１ ｍｍｏｌ／Ｌ４０ ｍｇ／ｄｌ， 女性＜１．３ ｍｍｏｌ／Ｌ５０ｍｇ／ｄｌ；●血压≥１３０／８５ ｍｍＨｇ；●血糖≥６．１ ｍｍｏｌ／Ｌ １１０ ｍｇ／ｄｌ
(一) 治疗目标
代谢综合征就象巨大的冰山，高血糖、高血压等就象雪山河面的冰山一角，只有从根本上治疗代谢综合征，才能真正降低心血管并发症，全面控制糖尿病。
长期以来，医学界对2型糖尿病的治疗主要是控制血糖，比较重视使用胰岛素促分泌剂，自从发现了胰岛素抵抗、代谢综合征之后，对糖尿病才有了较为全面的认识。治疗糖尿病的主要目标是要使血糖、血压、血脂、体重都控制在正常或接近正常，减轻胰岛素抵抗纠正代谢紊乱，防止或延缓并发症，提高生活质量，延长生命。
(二) 饮食调节，运动锻炼
在治疗措施之中，重塑生活方式是最基本的。饮食调整中除限制热量摄入外，要多进纤维素食品，应以不饱和脂肪酸为主，减少饱和脂肪酸。运动能消耗体脂，改善胰岛素抵抗 如每周至少要进行5次以上的步行（每次每天30分钟）；骑自行车、跳舞等的运动。
(三) 减轻胰岛素抵抗
胰岛素抵抗是2型糖尿病和代谢综合征的重要发病机制，选择降糖药时则应根据胰岛素抵抗及β细胞功能缺陷程度及两者之间的关系来定夺。西药双胍类与格列酮类药物分别从不同角度增加组织胰岛素敏感性，降低高血糖。
1. 胰岛素增敏剂(噻唑烷二酮类)通过兴奋γ型过氧化体增殖子活化的受体(PPAR-γ)，能改善肌肉、脂肪、肝脏胰岛素靶组织的敏感性，增加葡萄糖在组织的摄取利用，有效控制高血糖。马来酸罗格列酮（文迪雅）还具有改善血脂紊乱，减少游离脂肪酸，改变LDL的颗粒大小及成分，最新资料表明，该药还能改善内皮功能，抑制血小板聚集，抑制β细胞凋亡，保护β细胞功能。文迪雅4mg，每日1-2次；吡格列酮15-30mg，每日1次。注意肝功能。
2.双胍类能抑制和延缓葡萄糖在胃肠道的吸收，增加外周组织对胰岛素的敏感性，促进葡萄糖摄取和利用，抑制肝糖异生及输出，降低高血糖，降低体重，并可通过促进脂肪细胞分化，减少脂肪外溢，降低游离脂肪酸及甘油三脂，提高高密度脂蛋白胆固醇水平。二甲双胍，每日2.5-3.0g。此类药物促进无氧糖酵解，产生乳酸，对患有肝肾功能不全、低血容量性休克或心力衰竭的病人忌用，对年老病人慎用。
2型糖尿病治疗应重视对 心血管危险因素的控制
流行病学研究显示：2型糖尿病患者中75％的人死于大血管病变。英国大型临床试验（UKPDS）表明，单纯的血糖控制并未降低心血管并发症的死亡率，这表明当前治疗策略的失败。对代谢综合征病因的重视是减少糖尿病患者心血管疾病发病率和死亡率的关键。因此，在治疗中应该充分考虑到在代谢综合征中的心血管危险因素，改善代谢综合征的基本病理生理变化，即IR。对IR的干预，是有效防止和延缓心血管危险因素的发生、发展、降低其发病率和病死率的关键。
