慢性中重度癌痛药物治疗最新进展
根据 2001 JCAHO（Joint Commission on Accreditation of Healthcare Organizations，JCAHO）最新定义，慢性疼痛是指超过伤口愈合期的、扰乱睡眠或者正常活动的、且无法用诊断疾病或异常状态的病理学最低标准来解释的疼痛。在诊断癌症之时约 1/4，抗癌治疗过程中约 1/2，晚期癌症中约 3/4 患者伴有癌痛。药物治疗是控制癌痛的主要手段。根据癌痛的三阶梯原则，慢性中重度癌痛主要选择阿片类药物，因为阿片类没有封顶效应，止痛效果确切。但由于医生与患者对阿片类药物成瘾性及不良反应等的顾虑，导致目前阿片类药物使用的力度不够。本文就慢性中重度癌痛的药物治疗及进展做一简单综述。
一、阿片类
1 吗啡：WHO 强烈推荐使用吗啡控制中重度疼痛。吗啡可使 85%重度慢性疼痛得以缓解。其优点为用量小、止痛效果肯定且副作用小。但因为必须由专业人员实施，且吗啡对神经病理性疼痛效果不理想等局限性，导致临床使用相对受限。此外，吗啡也是处理爆发痛的解救用药，或可联合非阿片类药物及介入治疗。但是，目前吗啡的使用还未普及，原因一是来自对成瘾性的畏惧，二是源于社会心理的顾虑--在社会舆论导向中，使用吗啡成了临近死亡的预示。所以需要更好地普及疼痛教育。
2 哌替啶：哌替啶具有止痛效果快、价格便宜等特点，但其止痛作用较弱、维持时间短、且长期使用可能引起神经中毒症状，故不推荐为癌痛药物治疗的首选，只建议急性疼痛的短期使用。
3 羟考酮：羟考酮是类似吗啡的一种强阿片类镇痛药，为 μ 受体特异性配体，伴有部分 K 受体激动剂特性，没有封顶效应。它的生物利用度＞60%，比吗啡更高，镇痛效果为同等剂量吗啡的 1.5 倍。研究显示，羟考酮受年龄、肾功能的影响较小，因此用于老年人相对安全。有临床研究显示羟考酮镇痛效果与吗啡接近且中枢神经系统副作用小于吗啡。所以目前羟考酮仍是中重度疼痛的一线选择。同等剂量的羟考酮血药浓度存在个体差异，这与CYP2D6 酶的是否缺失有关，该酶在 5-10%的高加索人种中缺失。
4 芬太尼：芬太尼贴剂使用 12-16 小时后可达到稳定的血药浓度。芬太尼贴剂适用于既往接受过阿片类药物治疗及儿童与老年患者。有研究发现接受过阿片类药物止痛的 2-16 岁儿童，使用芬太尼透皮贴剂替代口服吗啡安全且耐受性良好。现在，透过粘膜和透过口腔吸收的短效剂型也已经研发出来用于短期爆发痛。这些剂型作用迅速，持续时间相对短，镇痛效果好。 然而推荐的透皮芬太尼的等效剂量（60mg/d 口服吗啡相当于 25μg/h 芬太尼）可能导致初始剂量低于治疗量，只能缓解一部分病人的疼痛。有报道推荐一种更积极的剂量换算公式为 2:1（口服吗啡 mg/d :透皮芬太尼 μg/h）的转换比率。这个比率是在综合考虑了文献综述和临床经验后得出的，可以帮助临床医师对疼痛患者的药物治疗做到个体化。 德国进行了芬太尼对比缓释吗啡的费用比较研究，使用芬太尼一年会比控释吗啡消耗更高的成本，但是却能获得更高的生活质量，因此在每个质量调整生命年（quality-adjustedlife years）里获得了更高的成本效用比（cost-utility ratio），高达 15,960 德国马克。这个决策分析模型的结果支持芬太尼在治疗中重度疼痛的成本效益比上有优势。另 一研究显示，93.8%患者由其它阿片类药物换用芬太尼透皮贴后感觉镇痛效果满意，在疼痛控制、生活质量和治疗满意度上均随治疗时间而显着改善，芬太尼透皮贴的用药剂量从第三阶梯到第一阶梯递减，肿瘤转移患者用药剂量大于非转移患者。但大部分时间里，芬太尼的使用剂量稳定在 50μg/h。
5 氢吗啡酮：氢吗啡酮是一种缓释剂型，持续 24 小时稳定镇痛。欧洲国家已经开始应用氢吗啡酮治疗中重度疼痛，共有五种剂量类型，4mg，8mg，16mg，32mg 和 64mg。吗啡当量与氢吗啡酮的转换比率为 5:1。在我国，氢吗啡酮尚未上市，处于注册临床研究阶段。一项国外研究显示，336例患者在氢吗啡酮使用期间，疼痛程度得到了明显缓解。长期重复口服 OROS??（一种专利性控释配方，即：口服缓释渗透治疗系统）氢吗啡酮一日一次能够持续控制慢性中重度疼痛，几乎所有病人评价疼痛缓解“好”或者“完全”，而且对于爆发痛解救药物的使用也明显下降。因为缓释渗透技术减少了每日多次服药的不便，更好镇痛的同时也提高了患者的生活质量。这是该技术首次在镇痛药领域得以应用。酒精的直接接触会增加氢吗啡酮的 Cmax 和镇静作用，OROS??氢吗啡酮的外面覆盖了一个坚固的外壳，更好地保护药物免受体内环境的影响，受进食影响小，即使有酒精，也不会导致氢吗啡酮的迅速大量释放。
6 美沙酮：起初很少用于治疗疼痛。20 世纪40年代时，由于二战中吗啡难以获得，所以它成为了吗啡的替代品。目前已经得到了广泛使用。美沙酮是合成的阿片激动剂，口服生物利用度高。起效慢，作用时效长。适用于慢性疼痛，但其止痛常不够完全，较少用于急性创伤痛。因为其戒断症状较轻，可作为阿片类成瘾者的戒断药，但脱瘾较难。美沙酮药代动力学特征显示其终末半衰期变化范围大，4-130h 不等，因此可能导致药物蓄积引起毒副反应，临床上须谨慎使用。医生或患者对美沙酮不熟悉都是美沙酮滥用相关死亡的危险因素，尤其是年轻男性的滥用后果更加严重。
7 曲马多：是一种非典型镇痛药，具有多种镇痛机制，包括弱阿片类活性作用和去甲肾上腺素及血清素路（norepinephrine and serotonin pathways）。在中度癌症相关疼痛中镇痛效果肯定，副反应通常比强阿片类药物少。在神经病理性疼痛中也有效。又因为其使用方便，可以通过口服，直肠给药，静脉，皮下肌注等途径给药，同纯阿片类激动剂相比，便秘、呼吸抑制等不良反应较轻，所以临床使用广泛。少见的副作用是血清素沉积综合征（Serotonin syndrome deposition），而该副作用在曲马多和选择性 5 羟色胺受体抑制剂（SSSRIs）合用于抑郁症时会着增加。在老年患者中，这种相互作用应加以考虑，因为老年患者会经常发生这一系列症状，控制抑郁可让镇痛药物剂量使用最大化，同时镇痛理想也能使抑郁得到最大控制。由于曲马多经肝脏代谢，肾脏排泄，而老年人肝肾功能都会减弱，故推荐老年人群的开始剂量为 12.5-25mg。曲马多和氯氨酚合用于老年患者的安全性有效性也都有报道。
8 氢可酮：氢可酮是一种半合成的阿片类药物，特性与可待因相似。通常被用于缓解中度疼痛，它能通过中心阿片受体作用于中枢神经系统和平滑肌。镇痛效果比吗啡稍强。也可用于缓解刺激性咳嗽，止咳效果不优于可待因。常与解热止痛药配伍成复方制剂联合镇痛。虽然副作用率发生较低，但长期使用也会产生耐受性、成瘾性。氢可酮通过肝脏的CYP2D6酶代谢，该酶代谢缓慢者的血药浓度比代谢迅速的人群更加稳定。两项随机对照研究显示：氨酚可待因和氨酚氢可酮在中重度疼痛患者的镇痛效果和副作用无明显统计学差异。而 曲马多、可待因、氢可酮三者比较时：镇痛效果相仿，副作用率曲马多略高于其余二者。
