慢性中重度癌痛药物治疗最新进展
二、非阿片类：
非阿片类镇痛药物如NSAID类、抗惊厥、抗抑郁药物等常用于中重度癌痛的辅助治疗，可增加镇痛疗效并减轻阿片类药物的副反应，如恶心、呕吐、便秘、镇静和呼吸抑制等。目前，辅助药物主要包括：对乙酰氨基酚、抗心律失常药、抗惊厥药、抗抑郁药、抗精神病药、巴氯酚、苯二氮、辣椒素、钙通道阻滞剂、盐酸可乐定、中枢神经系统兴奋剂、皮质类固醇、局麻药、N甲基天冬氨酸受体拮抗剂、非甾体类消炎药、己酮可可碱、东莨菪碱等。
1 氯胺酮：氯胺酮的镇痛效果主要基于N-甲基-D-天冬氨酸受体。激活NMDA受体是慢性疼痛的主要发病机制。很少有关于氯胺酮，尤其长期口服氯胺酮在慢性疼痛患者中的有效性和安全性的正式报道。Blonk综述了氯胺酮在慢性疼痛治疗中的所有临床数据，结果提示：没有持续的剂量反应关系，推荐起始量为0.5mg/kg消旋氯胺酮或者0.25mg/kg S-氯胺酮单药口服，视情况可逐步增长，持续镇痛出现在是每天给药3-4次之后。当肠外给药转变为肠内给药时，日常用量可以不变，主要依据临床效应和副反应而慢慢加量。活性代谢产物去甲氯是口服氯胺酮的镇痛效能所在。口服氯胺酮在复杂性慢性疼痛采用其它治疗失败后可以作为另一治疗方法进行选择。
2 布洛芬：阿片类联合非甾体类消炎药镇痛非常普遍。氢可酮具有很强的镇痛效果，而布洛芬单药对于中重度疼痛无效，然而二者联合可以显着提高疼痛的控制程度。剂量反应研究显示在小鼠身上氢可酮的50%有效剂量为11mg/kg，在不同剂量的氢可酮组中加入固定剂量的布洛芬都会使50%有效剂量浓度增加七倍，为1.6mg/kg。用固定剂量比的氢可酮：布洛芬（1:40）组合也显示四倍的50%有效剂量达2.6mg/kg。这些研究表明在非炎性疼痛的模型中布洛芬与氢可酮之间有协同作用。
3 加巴喷丁： 加巴喷丁加用阿片类药物比起单药阿片能更好地缓解癌痛中的神经病理性疼痛。这种联合可能会成为这类患者的一线治疗方案。
4 THC:CBD（四氢大麻酚：大麻二酚）：有研究比较了THC:CBD的提取物（一种内源性大麻素系统调节剂的非阿片类镇痛药），和单纯四氢大麻酚提取物以及安慰剂的镇痛效果，结果显示：前者能够使患者疼痛缓解30%。而单纯四氢大麻酚取物的镇痛效果无异于安慰剂。结果显示，THC：CBD提取物可以缓解不能完全被强阿片类药物所缓解的晚期癌痛。
三、镇痛药不良反应：
1 成瘾性：
疼痛是影响癌症患者生活质量的最主要因素。52%-81%肿瘤患者伴有癌痛，因此，缓解癌痛必不可少。按照规范的癌痛治疗三阶梯原则，大约90%的癌痛都能被有效地控制。但目前，30%左右需要镇痛的患者没有接受任何药物治疗，治疗不足的患者约42%-75%。原因之一在于对药物治疗成瘾性的担忧。事实上，癌痛患者使用规范的药物治疗仅有0-7.7%出现成瘾。在长期滴定治疗中应该考虑成瘾性的发生，而担心成瘾性又可能引起镇痛不足。很多癌症患者都在持续使用低于治疗剂量的止痛药，从而导致戒断症状和生活质量的下降。镇痛药物的选择应该个体化，基于疼痛原因和疼痛强度而制定。大多数指南也提到成瘾性是一个潜在的问题。在长期使用阿片类药物治疗前应该筛选成瘾的风险，以帮助临床医师增加对成瘾风险高的患者的关注。如果阿片类药物治疗能够镇痛并且提高生活质量的话，那么就应该继续使用，即便对于易成瘾的患者也如此。关键是医护人员应该给予这些患者特别的关注：关注其依从性，关注如果阿片类药物失控而出现的潜在问题和后果。既往推测长效制剂可能会降低成瘾的风险，但2009年Wilsey研究显示：长效阿片类药物与短效阿片类药物相比，不能降低成瘾的风险。所以应该开展更多的关于成瘾风险因素分析的长期流行病学调查内容。
2 其它：
阿片类药物除成瘾性外其它常见的不良反应包括：便秘、恶心呕吐、嗜睡、呼吸抑制、肌阵挛、尿潴留、瘙痒、精神错乱及中枢神经毒性反应、身体依赖和耐药性等。非阿片类药物的不良反应主要表现为消化道溃疡、肾毒性、血小板功能障碍等。有研究对533例接受长于六个月的治疗的病人做了四个亚分析，第一组只用阿片类药，第二组接受阿片和苯二氮卓类，第三组用阿片和抗抑郁药，第四组用阿片联合苯二氮卓类和抗抑郁药。结果发现不良反应率分别是：第一组18%，第二组8%，第三组17%，第四组14%。单药发生不良反应率最高的是美沙酮（52%），然后是羟考酮41%和吗啡36%。接受氢可酮治疗的不良反应率最低，为7.5%。不良反应率在性别、年龄的分组上没有明显差异。总体而言严重不良反应的比率是10.2%。阿片类药物轮替应用来缓解不良反仍在研究中，有待设计更好的临床试验为临床医生提供在处理阿片类不良反应上的证据。
四、结语
阿片类药物联合非阿片类药物可使绝大多数癌痛得到控制，但仍然存在成瘾性及胃肠道和精神神经系统不良反应，降低了癌症患者的生活质量。新一代片类药物的上市，如氢吗啡酮，可望进一步提高中晚期癌痛的疗效，并一定程度上降低治疗相关不良反应。同时，联合其它一些辅助治疗，如物理治疗、心理治疗等也成为提高中晚期癌痛疗效的新途径之一。这些问题均需进一步的临床研究予以证实。
