2008年4月,第43届EASL年会在意大利米兰隆重召开,超过5000名全球专家参会。在会上,专家们交流讨论了目前丙肝研究的最新进展。专家们认为在丙肝治疗中,应当提倡应答指导治疗的个体化方案(RGT策略)。丙肝治疗药物中,聚乙二醇干扰素(PEG-IFN)α-2a(派罗欣)将成为未来联合用药治疗方案的基础用药,在治疗失效患者中延长疗程也能够获得更高的持续病毒学应答(SVR)率。目前对于其他小分子化合物如R1626等的研究也已经取得了令人兴奋的结果,其疗效良好,且没有发现耐药。

    应答指导治疗的个体化方案(RGT策略)

    在丙肝治疗中,由于患者治疗前多种因素的差异,抗病毒治疗会产生不同的病毒学应答。在4周时HCV RNA转阴者为快速病毒学应答(RVR),在12周时HCV RNA转阴者为完全早期病毒学应答(cEVR),而在12周时HCV RNA仍旧可检测到,但是下降值>2 log10的应答为部分早期病毒学应答(pEVR)。

    不同病毒学应答的患者将有不同的SVR率。研究显示,派罗欣+利巴韦林(RBV)1000~1200 mg治疗的患者中,达RVR、cEVR、pEVR及未获得EVR的患者比例分别为16%、42%、22%和20%,治疗48周后,这些患者达SVR的比例分别为87%、68%、27%和5%。

    在丙肝治疗中,根据患者的不同病毒学应答采用个体化治疗的RGT策略能够获得更高的SVR,并且可以帮助鉴别需要强化治疗的患者。专家建议获得cEVR的患者需要治疗48周,而获得pEVR的患者则需要延长治疗至72周。

    比较派罗欣与PEG-IFNα-2b的临床研究分析

    设计合理直接对比派罗欣与PEG-IFNα-2b疗效的临床研究

    意大利学者Ascione独立开展了两种PEG-IFN疗效对比的随机对照临床试验。在320例持续HCV RNA阳性的丙肝/肝硬化初治患者中,比较PEG-IFNα-2b 1.5 μg/kg与派罗欣180 μg/w联合RBV 1000~1200 mg/d治疗的疗效和安全性。在该研究中,两组的RBV剂量一致,减量原则也完全一样,可变因素仅为使用不同的PEG-IFN(图1)。意向治疗(ITT)分析显示,派罗欣组较PEG-IFNα-2b组有更高的总体SVR率(68.7%对54.4%,P=0.008)(图2)。

     另一项在德国进行的PRACTICE回顾性研究也对比了派罗欣+RBV和PEG- IFN α-2b+RBV的疗效和安全性。研究人群为2000~2007年在德国23个HCV治疗中心接受治疗的3470例患者,其中2408例患者有完整数据。两个试验组分别根据基因型、病毒载量、年龄、慢性丙肝病史、药瘾史和HIV感染状况等患者基线情况进行配对分析(MP1),以及基线配对后再同时以相同RBV累计给药剂量进行配对分析(MP2)。研究结果显示,MP1的SVR率(59.9% 对 55.8%, P=0.043)、MP2的SVR率(59.3%对53%,P=0.008)、派罗欣+RBV组的SVR率都显著高于PEG-IFNα-2b+RBV组。

     另外,前瞻性研究PROBE和回顾性Backus VA研究也均显示派罗欣的SVR率高于PEG-IFNα-2b组。

    IDEAL研究

    IDEAL研究是在美国进行的一项针对基因1型慢性丙肝初治患者的随机对照、多中心临床研究。

    研究目的:①用于评判PEG-IFN α-2b(12 KD)的最佳给药剂量(1.0 μg/kg和1.5 μg/kg);②比较两种PEG-IFN(PEG-IFN

    α-2b和PEG-IFNα-2a)联合RBV不同治疗方案(按体重给药和固定体重给药方案)之间的疗效和安全性。

    该研究的试验设计在过去的几年中被各国专家广泛讨论,其焦点集中在两种PEG-IFN联合RBV不同的起始剂量、减量方案以及相关的促红细胞生成素(EPO)处理原则。

    本届EASL年会发表了IDEAL临床研究结果(表1)。

    结果显示,PEG-IFNα-2a(40 KD)治疗基因1型慢性丙肝的SVR率和PEG-IFN α-2b组相似,并且该研究结果首次证实PEG-IFNα-2b 1.0 μg/(kg·w)周和1.5 μg/(kg·w)联合RBV治疗基因1型慢性丙肝的SVR率相似。各组间的不良事件发生率、严重不良事件或因为不良事件中断治疗的比例相似。

    IDEAL研究的主要研究者之一McHutchison在2005年就指出,两种PEG-IFN组间的RBV剂量和剂量调整方案存在较为明显的偏差,使得RBV有利于PEG-IFNα-2b组(图3)。

    结论分析:派罗欣组的RVR、EVR以及治疗结束时应答(EOT)等病毒学应答率均高于PEG-IFNα-2b组。

    刚刚获得本届年会终身成就奖的Ferenci教授提及,从IDEAL研究的报告看,在各试验组的患者基线情况一致的条件下,派罗欣组在各个时间点的治疗应答率都高于PEG-IFNα-2b组(图4),也就是说,PEG-IFNα-2b治疗组在治疗过程中无病毒学应答的比例均高于派罗欣组。

    由于RBV剂量的偏差使得派罗欣组发生缓慢病毒学应答(12周HCV RNA下降>2 log10而未发生转阴,24周时才发生HCV RNA转阴)的患者比例高于PEG-IFNα-2b组,而有研究表明,这些患者的复发几率更高。因而派罗欣组的复发率也高于PEG-IFNα-2b组。但3组间的总体疗效相似(SVR率),这提示如果提高相应RBV剂量,或对缓慢病毒学应答的患者延长疗效,将能够进一步提高派罗欣组的SVR率(图4)。而PEG-IFN α-2b组可能需要的是如何降低治疗无应答患者的比例。相对降低复发率而言,这无疑是更困难的。

    该研究的RBV剂量比较需进一步数据说明。

    特别值得指出的是RBV累计剂量对疗效和复发率的影响。人们普遍认为累计剂量越大,疗效越好,复发率越低。但是在IDEAL研究报道中:比较研究组的所有入组病例中,派罗欣组RBV累计剂量高于PEG-IFN α-2b组,复发率却高于PEG-IFN α-2b组。

    为什么会如此呢?

    需要明确的是,有效的RBV累计剂量指完成全程治疗患者的累计剂量!用所有入组患者来统计的方法,会由于治疗中因无应答或治疗中无法耐受RBV而停药的患者比例高,从而降低该组的RBV用量,无法正确评价RBV对疗效的影响(图5)。所以,我们希望能有数据可以比较IDEAL研究中完成全程治疗患者的RBV累计剂量。目前的数据还不适宜分析该研究中的RBV不同给药方案对最终疗效的影响。

    派罗欣在治疗失效患者中的应用策略

    尽管PEG-IFN联合RBV治疗显著提高了慢性丙肝患者的SVR率,但是仍有近一半使用PEG-IFNα-2b联合RBV的患者不能达到SVR。小型队列研究结果提示派罗欣联合RBV能够使部分PEG IFNa-2b治疗失效患者达到SVR。

    REPEAT研究是一项多中心、随机开放标签的Ⅲ期临床研究,入组了2003~2005年PEG-IFNα-2b+RBV治疗>12周无效的患者。在停药>12周后,使用派罗欣360 μg或180 μg,或180 μg联合RBV 1000~1200 mg再次治疗。

    结果显示,延长至72周的治疗较48周有更高的SVR率(16%对8%,P=0.0006)。 对942例患者的分析表明,17% 12周时HCV RNA检测值<50 IU/ml的患者,治疗72周和48周后的SVR率分别为57%和35%,而83%HCV RNA检测值<50 IU/ml的患者,治疗72周和48周的SVR率均仅为4%。

　因此,在难治性丙肝患者中,PEG-IFNα-2b联合RBV治疗无效的患者使用派罗欣联合RBV治疗72周能够获得的SVR率最高,12周时HCV RNA检测值<50 IU/ml的患者SVR率高,派罗欣联合RBV治疗72周也能使肝硬化患者获益。对既往治疗的应答及基线和治疗预测因子情况能够决定再次治疗的预后,并有助于更好地对患者的治疗进行选择。

    小分子化合物治疗丙肝研究进展

    目前具有代表性的小分子抗病毒化合物主要为R1626、telaprevir和boceprevir。

    小分子化合物R1626是一种聚合酶抑制剂。Pockros等进行的研究中,比较了派罗欣+RBV标准治疗(SOC组)、R1626 1500 mg+派罗欣+RBV3药联合组、R1626 1500 mg+派罗欣及R1626 3000 mg+派罗欣组的疗效差异。

    结果显示,小剂量R1626与派罗欣联合治疗,能够在第2周使HCV RNA较SOC组多降低1.2 log10,而在第4周,3药联合治疗组相对于SOC组的HCV RNA下降值分别为5.2 log10和2.4 log10。R1626联合派罗欣和RBV治疗4周显示了优秀的病毒清除能力,治疗4周有81%患者达到RVR,EOT率达84%。相比蛋白酶抑制剂来说,R1626有更好的安全性,并且用药方便,副作用发生率低,且没有发现耐药,其进一步的研究结果令人期待。

    目前正在进行的抗病毒化合物联合用药的临床研究中,共有14项采用了与派罗欣联合,涉及患者2270例,提示派罗欣是未来获得更高疗效的基础用药。

    图1 Ascione研究试验设计

    图2 Ascione研究ITT分析

    图3 第一次RBV减量后药物暴露量分析

    图4 IDEAL研究中两种PEG-IFN的疗效对比

    图5 派罗欣组的RVR、EVR以及EOT等病毒学应答率均高于PEG-IFN α-2b组

    表1 IDEAL研究3组的EOT率、SVR率、复发率比较

    PEG-IFN

    α-2b大剂量组

    PEG-IFN

    α-2b小剂量组

    PEG-IFN

    α-2a组

    SVR*率　　 39.8%　　 38%　　 40.9%

    EOT率 53.2%　　 49.2%　　 64.4%

    复发率　　 23.5%　　 20%　　 31.5%

    注:EOT:治疗结束时应答

    　　*PEG-IFNα-2b大剂量组和小剂量组之间:P=0.20;PEG-IFN

    α-2b大剂量组和PEG-IFNα-2a组之间:P=0.57。