越来越多的医师面对临床实践问题不再武断地以个人经验作为判断标准，而是去寻找证据，有些医师巳开始尝试发起临床研究以解答存在的困惑。但另一方面，国内临 床医师申办研究的经验尚否足，在研究设计的原则、理念、基本思路、注意事项等诸多方面的理解参差不齐，设计不科学必然导致研究失败，除了浪费时间、精力、 财力外，患者权益也难以保障。

    近年来，在局部进展期胃癌（local advanced gastric carcinoma,LAGC）治疗领域中，有以下两点得到东西方肿瘤学界一致公认：一是D2根治术成为LAGC标准术式[1]; 二是在美国癌症联合委员会（American Joint Committee on Cancer.AJCC）7.0版中，原6.0版中Ⅳ期MO患者不再列为Ⅳ期，而为可能根治人群。由此带来了深远影响，LAGC患者必须接受多学科治疗， 即根治手术联合新辅助和（或）辅助治疗。同时，随着ACTS-CC和CLASSIC研究结果的相继公布，MAGIC等现有的新辅助化疗临床研究也逐步显示 出其历史局限性。

    我们在进行一项针对胃癌新辅助化疗的大样本国内多中心随机对照Ⅲ期临床研究设计的过程中，与国内外同期进行的数项类似研究进行对比，发现虽然胃癌新辅助化疗研究极为复杂，但设计中最重要的关键因素为以下几点，乃是成功的前提所在。

    1.入组人群的确定：在 一个干预性临床研究中，入排标准所限定的人群应为治疗组受益最大的人群。如果新辅助化疗的目的是提高根治手术切除率，减少复发和延长生存，并将LAGC分 为可切除LAGC、不可切除LAGC及潜在可切除LAGC,则潜在可切除者可能是获益最大的人群，可以使其治疗目的从姑息性转为治愈性。如纳入人群分期过 早，则R0切除率难以进一步提高，新辅助化疗的价值也无法体现。

    总之，如前所述，影像学评估为cT4a期伴有淋巴结转移或cT4b期肿瘤侵犯局部脏器者，即临床分期为cT4aN+M0期或cT4bM0期，有可能不属于初始可切除人群，或者即使可施行R0手术，但淋巴结转移比例高，术后复发风险大。

    2.确定潜在可切除人群的手段：影 像学和内镜检查是确定临床分期、筛选潜在可切除人群的主要手段。精确的术前分期是保证筛选正确人群的必要条件，但是术前临床分期能否准确反映术后病理分 期，一直是困扰临床医师的难题。目前，主要依靠CT或MRI和超声内镜判断，二者在N及T分期中各有优势。除了技术上的进步外，规范的操作程序和丰富的判 读经验以及标准也尤为重要，通过术后病理验证进行比较是提高辅助检查判断准确性的唯一方法。例如2011年韩国学者Kim等[7]曾经将127例胃癌患者术前CT资料与术后病理分期进行回顾性对比分析，制定了与第7版AJCC分期对应的、新的胃癌CT分期征象标准，并由另外2位观察者按照新标准对术前CT进行重新分期诊断，结果显示，分期诊断正确率分别为77.2 %和88.7%.

    另一个普遍受到关注的问题为腹腔镜探查的必要性。对于肿瘤侵犯至浆膜或伴淋巴结转移患者，经腹腔镜探查发现影像学未显示的腹膜转移率高达30%[8]. 因此，理论上讲，通过腔镜探查排除腹膜播散患者具有重要临床价值。但目前，我国进行腹腔镜探查的效价比、操作性、医院开展条件及患者接受程度等很多问题仍 存争议，难以普遍开展，所以将腔镜作为大规模临床研究的筛选标准存在一定难度。但从统计学处理来看，只要研究组和对照组采用同等标准，随机方法得当，两组 腹膜转移发生率是相同的，并不影响主要研究终点的比较。

    3.研究终点的设定：胃 癌新辅助化疗临床研究的主要观察终点基本包括围手术期并发症、手术R0切除率、术后无复发生存时间（disease free survival,DFS）和总生存时间（overall survival,OS）。早期MAGIC研究等均以5年OS作为主要研究终点，费时费力。2011年GASTRIC研究小组的Meta分析结果显示，将 DFS定义为从随机入组至局部复发或远处转移的时间，那么胃癌根治术后3年DFS与5年OS的相关指数为0.976,在辅助性治疗研究中，3年DFS可以 成为5年OS很好的替代指标。但考虑到新辅助化疗患者可能因疾病进展而未能接受根治手术，进展患者不能被简单剔除，此时的疾病进展时间也应该作为DFS的 一种特殊情况。这种新定义的“DFS”无疑较传统DFS对控制组间分期偏倚要求更高，也要求新辅助化疗具有较高有效率，方可能替代5年OS.

    4.统计学设计和分析：统计学设计是临床研究的精华所在，需要临床医师与统计学专家反复沟通，它集中反映了整个研究团队的临床判断、平衡风险利益以及学术发展等综合能力。确定了研究终点及实验组干预方式后，主要的统计学过程还应包括对照组设立、样本量计算、中期分析及最终统计学分析。

    ACTS-GC和 CLASSIC研究结果公布后，胃癌新辅助治疗研究已不可能采用单纯手术作为对照组，而对于分期较晚的LACC患者，采用替吉奥胶囊（TS-1）单药化疗 也不恰当。因此，8个周期的XELOX化疗方案作为现有胃癌D2根治术后的标准方案，是对照组的最好选择。此外，还需要根据对照组现有治疗水平、治疗组期 望提高水平及风险比来计算样本量。无论是ACTS-GC研究还是CLASSIC研究，均未纳入Ⅲc期和Ⅳ期M0患者，前瞻性研究未能提供该组人群接受辅助 化疗生存率的参考水平。而我国亦欠缺全国范围不同分期胃癌的生存数据，几家大医院的大样本回顾性分析并不能代表我国整体水平，因此在进行研究设计时，对照 组现有生存水平只能参考欧美和日韩的数据，结合我国国情进行大体估计，由此必然会增加样本量计算难度和结果的不可预测性。

    另一统计学难点是，无法通过中期分析进行研究调整。新辅助研究不同于晚期胃癌研究，假如在2年内完成入组，后续中位随访时间长达5年，从入组结束至研究终点 往往超过数年，因此难以根据中期分析结果调整样本量，除非预设中期分析提示阳性结果有强烈趋势而又未达到统计学差异时，可重新计算样本量，在入组结束后再 次招募患者，但这在实际操作中几乎不可行；另一方面，由于对照组不再采用单纯手术，也难以如同CLASSIC研究中根据中期分析结果而提前结束研究。因 此，除非发生严重安全性事件或其他操作原因导致研究终止，否则研究一旦开始，就要持续到结束。这对于一个投入大量精力、物力并历时数年的大样本研究来讲， 是存在一定风险性的，目前看只能依赖于严谨、科学的设计和研究者对方案的一致理解，以及严格质控来尽量减低风险。

    最后需要注意的是，没有十全十美的研究设计，但是主要研究终点、干预方式、风险比、分层因素是影响样本量和最终结局的几个最主要因素。在最终进行统计学分析 时，应该理智地对待数据，进行客观分析，并非只有阳性结果才有临床意义。事实上，设计严谨并且质控可靠的研究结果即便是阴性的，同样也可以回答我们的临床 问题。