双相情感障碍临床特点
    双相情感障碍(bipolar disorder,BPD)是患病率、死亡率和复发率均很高的一种常见精神障碍。BPD病程特点大多为反复发作和症状持续存在,严重影响患者健康和生活质量。BPD在全球疾病负担和15~44岁青壮年经济负担中均排名第九。
    BPD的临床特点为:在整个疾病过程中既有抑郁发作,又有躁狂发作,或混合性发作,间歇期症状基本缓解。抑郁发作主要表现为心境或情绪低落、兴趣缺乏及愉快体验丧失等精神运动抑制症状,部分患者可同时伴有焦虑、失眠等心理症状群及躯体症状;躁狂发作主要表现为情感高涨(主要原发症状,表现为轻松、热情、兴高采烈等)、思维奔逸(思维联想速度加快,表现为高谈阔论,感到说话的速度远远跟不上思想等)和意志行为增强(协调性精神运动性兴奋,表现为喜交往,好管闲事,做事虎头蛇尾,一事无成等)。
    根据中国精神障碍分类及诊断标准(CCMD-3)与美国精神障碍诊断与统计手册(DSM-IV),BPD一般分为两个亚型:Ⅰ型为抑郁发作+躁狂发作;Ⅱ型为抑郁发作+轻躁狂发作。
    
    双相情感障碍极易被误诊为单相抑郁
    BPD误诊率高,其中约60%被误诊为抑郁障碍,即单相抑郁。BPD从初次发病到确诊最长可达30余年(平均8~11年)。BPD中约3/4的女性及2/3的男性以抑郁发作开始,起病年龄较早, 1/3患者初次起病年龄为15~19岁,明显早于抑郁障碍的首次发病平均年龄(23~25岁)。由于BPD与单相抑郁治疗原则不同,因此相当一部分被误诊为抑郁障碍的患者得不到有效的规范治疗,病情难以得到很好的控制,给患者及其家庭、社会带来巨大负担。再者,单纯使用抗抑郁药会引发转躁(即患者出现轻躁狂、躁狂或快速循环发作),且用药时间越长,出现快速循环发作的风险越高。此外有研究表明,BPD的预后较抑郁障碍更差,自杀死亡率高达17%~19%,约40%~50%首次发作的患者会在2年内复发。因此,及早诊断与治疗BPD尤为重要。
    由于BPD患者常以抑郁发作开始,首次就诊或随诊往往都在综合医院进行。如何减少误诊率,尤其在综合医院,已成为目前精神科医师所关注的问题。首先医师应询问患者在抑郁发病前后是否出现过明显的轻躁狂症状;其次询问家属是否注意到患者曾出现过躁狂表现;最后还应询问患者家族史及患病前的人格特征。
    
    非典型抗精神病药越来越广泛用于双相情感障碍治疗
    BPD通常以心境稳定剂如锂盐、丙戊酸钠等为主要治疗用药。由于抗抑郁剂存在使患者转躁的风险,因此临床上一般不推荐在BPD患者中长期使用。
    近年来,由于非典型抗精神病药具有稳定心境作用,而且可快速控制患者的兴奋及精神病性症状,因此越来越多地应用于BPD的急性期及维持期治疗中。Tohen等进行的研究显示,非典型抗精神病药在BPD中的应用频率已从过去的55%升至100%(平均为68%)。

 

    齐拉西酮是目前唯一对NE、5-HT再摄取都有抑制作用的非典型抗精神病药
    盐酸齐拉西酮(卓乐定)是2007年底在中国上市的一种新型非典型抗精神病药,由辉瑞制药公司于1987年研制合成,现已获得美国、瑞典、新西兰等超过89个国家批准上市。目前在美国等国家,齐拉西酮的适应证包括精神分裂症、BPD急性燥狂发作及混合性发作。

    卓乐定（盐酸齐拉西酮胶囊）是一种新型抗精神分裂症药物，它不仅能快速持久控制精神分裂症患者的阳性和阴性症状、并能有效改善认知功能和抑郁焦虑症状，长期使用能有效防止复发；同时卓乐定还具有良好的安全性，极少发生锥体外系副反应和催乳素升高不良事件；更重要的是，它除了有效控制症状外，还对患者的体重及糖脂代谢不良影响极小，有效避免了药物引起的糖尿病和心血管疾病风险，实现了抗精神病药物疗效、安全性和耐受性的完美统一。截至2006年第3 季度，卓乐定已经在全球89 个国家上市，处方量超过700 万张，治疗患者达175 万。
    齐拉西酮口服可被完全吸收,达峰时间为6~8小时,空腹口服生物利用度约为60%,与食物同服生物利用度增加1倍,达100%,年龄、性别或肾功能损害对齐拉西酮药代动力学无明显影响。
    齐拉西酮是5-羟色胺2A(5-HT2A)和多巴胺D2受体的强拮抗剂,对精神分裂症阳性症状、阴性症状、情感症状及认知障碍有确切的疗效,且锥体外系副反应(EPS)少。同时,齐拉西酮对多巴胺D3受体亲和性高。齐拉西酮也是5-HT2C受体和5-HT1D受体的强拮抗剂,亦是5-HT1A的强激动剂,是目前已上市非典型抗精神分裂症药物中唯一一种对去甲肾上腺素(NE)、5-HT再摄取具有中度抑制作用的药物。上述药理学特点提示该药对抑郁、焦虑等情感症状可能有较好的疗效,在BPD治疗中有良好的前景。此外,齐拉西酮对肾上腺素(α1)受体、组胺(H1)受体只有中度亲和性,对胆碱能M1受体仅有轻度亲和性,提示齐拉西酮较少引起体位性低血压、嗜睡,并较少引起中枢和外周抗胆碱能副作用。

 

    齐拉西酮快速持久改善双相情感障碍躁狂症状
    一项短期(3周)研究表明,与安慰剂相比,齐拉西酮在治疗第2天即可显著改善BPD患者的躁狂症状,且疗效稳定,可持续到研究结束。另一项与安慰剂比较的短期研究表明,齐拉西酮能有效缓解BPD患者的严重躁狂症状。
    另一项随机、双盲研究结果显示,齐拉西酮与氟哌啶醇疗效相当,均可显著改善BPD的急性躁狂发作及混合性发作,但齐拉西酮的总体安全性及耐受性较氟哌啶醇好,尤其是运动障碍发生率显著低于氟哌啶醇(P<0.01)。
    Keck等进行的为期52周的研究结果显示,在治疗52周时,齐拉西酮组MRS评分(P<0.001)及临床总体印象—严重度量表(CGI-S)评分(P<0.0001)较基线时显著改善,而且汉密尔顿量表(HAMD)评分较基线也有显著改善(P<0.05)。上述结果提示,齐拉西酮可有效治疗躁狂及抑郁症状,且疗效持续。
    Papakostas等对用5-HT再摄取抑制剂(SSRI)治疗无效的严重抑郁症患者加用齐拉西酮治疗,结果显示,治疗6周时齐拉西酮与SSRI联用可显著增强抗抑郁药的疗效。

 

    齐拉西酮总体安全性及耐受性好
    齐拉西酮的不良反应多为轻到中度,主要不良反应为嗜睡、头晕和恶心。多项研究表明,采用齐拉西酮40~160 mg/d治疗时,EPS量表评分与安慰剂组无显著差异,血清泌乳素水平与基线值无显著差异。
    近期的一项美国研究调查了18158例BPD或躁狂发作患者的服药依从性,结果发现,服用齐拉西酮患者的依从性显著高于服用利培酮者(P=0.001);服用齐拉西酮的患者较服用奥氮平及喹硫平的患者多1%,但无显著差异。
    需要指出的是,近来许多研究证实,长期使用抗精神病药物(尤其是部分非典型抗精神病药)会引起体重增加和糖脂代谢异常,而且可显著增加糖尿病及心脑血管疾病发生风险,甚至可增加死亡率。而目前的研究资料表明,齐拉西酮不引起或较少引起体重增加及糖脂代谢异常。一项回顾性研究发现,药物治疗10周,与奥氮平、氯氮平、喹硫平、利培酮及阿立哌唑等相比,齐拉西酮对体重的影响最小。CATIE研究结果显示,齐拉西酮对血糖及血脂的总体影响小于奥氮平、利培酮及喹硫平,甚至有轻微降低甘油三酯及胆固醇的迹象。
    治疗BPD急性躁狂及混合性发作的患者,齐拉西酮推荐剂量为80~160 mg/d,分2次与食物同服。治疗起始剂量为80 mg/d,根据患者情况可于第2天增加到160 mg/d,然后根据疗效及安全性调整剂量。对于双相抑郁发作患者,齐拉西酮可作为辅助治疗药物推荐使用,有文献提出可从40 mg/d开始治疗,分2次服用,然后视患者情况逐步加到160 mg/d。
    
    结 论
    综上所述,BPD发病率、误诊率和死亡率均高,故尽早诊断和治疗尤为重要。目前的短期及长期临床对照研究表明,齐拉西酮具有独特的受体作用药理学机制,可有效治疗BPD的急性躁狂发作、混合性发作,并可改善抑郁发作时的抑郁症状,亦可长期维持治疗以预防BPD复发。齐拉西酮具有良好的安全性和耐受性,其突出的优势是不引起或很少引起体重增加及糖脂代谢异常。