从循证证据到临床实践急性冠状动脉综合征他汀序贯治疗策略

    第十二届全国介入心脏病学论坛已于2009年4月22-26日在北京成功举行，其中，4月23日的C-Ivy（Chinese Intervention Cardiologists Make Vessels Younger）论坛成为大会亮点之一。C-Ivy旨在为全国介入心血管病医生打造学术交流平台，在提高介入治疗技术的同时，进一步提升对患者的管理理念，强调以患者为中心，探索介入治疗的规范化管理模式，力图通过中国介入心血管医生的努力，使血管更“年轻”。霍勇教授、韩雅玲教授、沈卫峰教授、李占全教授、陈纪言教授共同担任本次C-Ivy论坛的主席，多位介入心血管病专家围绕动脉粥样硬化进行了专题演讲，并展开了热烈讨论，本文撷取此次会议的部分精彩内容，以飨读者。


     北京大学第一医院霍勇教授介绍道，急性冠状动脉综合征（ACS） 患者入院后，死亡率迅速上升，女性和男性的院内死亡率分别为6.4%和5.8%。

    他汀是ACS治疗中重要的组成部分，其应用在ACS二级预防的综合干预研究中积累了大量循证医学证据，已成为抗动脉粥样硬化的基石。近年来，ACS急性期或围手术期他汀治疗越来越受到关注，一系列研究（如MIRACL、NAPLESⅠ、ARMYDA-ACS、NAPLESⅡ和ARMYDA-RECAPTURE研究）结果勾勒出围手术期他汀应用获益的证据链，提示对于ACS患者，应及早进行他汀强化治疗，使患者早期获益；在术前应用强化他汀治疗，为患者带来进一步的额外获益；在介入术后给予患者长期他汀治疗，可使患者持续获益。

    尽早强化他汀治疗 显著改善近期预后

    MIRACL研究（多中心随机设计）发现，与常规治疗相比，早期（入院1~4天）强化他汀治疗16周后，主要终点事件发生率显著降低16%。NAPLES Ⅰ研究结果显示，早期（术前3天）他汀治疗可显著降低围手期心肌梗死发生率、肌酸激酶同工酶（CK-MB）和肌钙蛋白I(TnI) 水平。全美胆固醇教育计划（NCEP）成人治疗组第三次会议 (ATP Ⅲ)指出，ACS患者为冠状动脉事件复发的极高危患者，对所有因ACS住院的患者，均应考虑强化他汀治疗。加拿大急性心肌梗死治疗质量监测指标制定小组指出，入院后24小时内血脂检测结果不再是ACS患者接受他汀治疗的前提，无论患者血脂水平如何，都应立即启动他汀治疗。

    PCI术前强化他汀治疗 显著改善近期预后

    接受皮冠状动脉介入（PCI）治疗的患者是否还需要更加严格的他汀治疗呢？因为PCI本身可能会加重血管壁的损伤和炎症反应，从理论上来讲，这部分患者接受强化他汀治疗，应该会有进一步获益。实际如何呢？NAPLES I、ARMYDA-ACS 和ARMYDA-RECAPTURE研究验证了这个假设。

    NAPLESⅡ研究（前瞻性随机设计）结果显示，术前阿托伐他汀80 mg治疗可显著降低围手术期CK-MB和TnI水平。在ARMYDA-ACS研究（安慰剂对照随机设计）中，PCI术前接受阿托伐他汀强化治疗（术前12小时阿托伐他汀80 mg，术前2小时阿托伐他汀40 mg）的ACS患者，术后30天内的主要心脏不良事件绝对风险显著降低了12%。

    该研究的多因素分析结果显示，PCI术前接受阿托伐他汀治疗的患者，在PCI术后30天内的主要心脏不良事件风险显著降低了88%，术前应用β受体阻滞剂和血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）均未能显著降低事件发生风险，血小板糖蛋白(GP)Ⅱb/Ⅲa 受体阻滞剂则增加了主要心脏不良事件风险。

    在他汀如此普及的今天，很多患者正在接受长期他汀治疗，进行冠心病一级和二级预防。对于上述患者，在PCI术前再次给予其负荷量他汀治疗是否可以进一步获益？这是ARMYDA-RECAPTURE研究力图探索的问题。

    ARMYDA-RECAPTURE研究结果显示，对于接受长期他汀治疗的患者，PCI术前负荷剂量阿托伐他汀治疗（术前12小时阿托伐他汀80 mg，术前2小时阿托伐他汀40 mg）可显著改善预后。与对照组患者相比，接受负荷剂量阿托伐他汀治疗患者的主要不良心脏事件发生相对风险显著降低（9.1%对3.4%），特别是围手术期心肌梗死发生率显著下降（8.6%对3.4%），且术后CK-MB（23%对13%）和TnI（47%对36%）水平高于正常上限3倍的比例显著较低。

    ARMYDA-RECAPTURE研究多因素分析结果显示，PCI术前阿托伐他汀治疗，可使患者PCI术后30天内的主要不良心脏事件发生率降低48%。

    以上研究表明，对于ACS患者，不论既往是否服用过他汀，无论接受急诊或择期PCI治疗，在术前都应接受负荷剂量阿托伐他汀治疗。

    Q&A

    Q：为什么ACS患者需要强化他汀治疗？

    A：不稳定斑块的破裂、血栓形成是ACS发生的主要机制，而且ACS近期非肇事血管进展迅速，持续增高的C反应蛋白（CRP）以及PCI术诱发的内皮损伤和炎症反应，也将加速非肇事病变的进展。因此，尽快抑制炎症反应、稳定肇事和非肇事病变对控制ACS急性期病情至关重要。他汀短期获益的机制与他汀有效抗炎、抗氧化和改善内皮功能的多效性作用有关，此外，他汀也可在一定程度上抑制血小板聚集。临床研究也证实早期强化他汀治疗可以降低ACS患者心血管事件的发生率。

    图1 ACS患者他汀序贯治疗策略对接受PCI治疗者的建议

    图2 ACS患者他汀序贯治疗策略对接受药物治疗者的建议

    1. MIRACL；2. NAPLES I; 3. ARMYDA-ACS; 4. ARMYDA-RECAPTURE;

    5. NAPLES II; 6. PROVE-IT; 7. IDEAL-ACS。

    长期强化他汀治疗 显著改善远期预后

    阿托伐他汀强化治疗可使ACS患者显著获益，ACS患者应坚持长期强化他汀治疗。PROVE-IT研究（随机双盲设计）结果显示，阿托伐他汀80 mg/d干预ACS 30个月后，终点事件较普伐他汀40 mg/d治疗显著减少了16%。IDEAL-ACS 研究亚组分析结果显示，他汀强化治疗5年，ACS患者的死亡和主要心血管事件发生率显著降低了18%。

    Q&A

    Q：ACS患者应如何坚持长期他汀治疗？

    A： 就目前实际情况而言，长期应用阿托伐他汀80 mg/d或40 mg/d存在一定困难。提倡短期强化他汀治疗（40 mg/d~80 mg/d），并长期维持他汀治疗进行冠心病二级预防，确保血脂长期达标，稳定或逆转斑块，减少心血管事件。

    小 结

    ACS他汀续贯治疗的新方案建议，对于接受急诊或择期PCI治疗的患者，入院后应立即启动他汀治疗；在PCI术前2小时予以他汀强化治疗；术后继续维持他汀治疗；出院后长期维持他汀治疗(图1)。

    对于接受药物保守治疗的ACS患者，入院后立即启动他汀治疗直至出院，出院后一个月内维持强化他汀治疗，随后长期维持他汀治疗（图2）。

    专家观点集萃

    首都医科大学附属安贞医院赵冬教授：ACS患者的住院病死率、住院再发心肌梗死率和心力衰竭发生率分别为5%、8%和16%。

    浙江大学医学院附属第二医院王建安教授：在新的治疗药物出现之前，他汀依然是抗动脉粥样硬化的基石。

    解放军总医院陈韵岱教授：阿托伐他汀已被证实在多项研究的广泛患者群中，具有降低高密度C反应蛋白（hs-CRP）水平的作用。

    北京大学第一医院李建平教授：阿托伐他汀早期、长期应用于冠心病患者，对于稳定和逆转斑块是必需的，可有效减少心血管事件发生。

    上海瑞金医院张瑞岩教授：合并慢性肾脏疾病的ACS患者应尽早积极接受他汀治疗，以显著降低心血管事件发生风险。