抗肿瘤治疗中的药物相互作用
20%~30%的药物副作用源于药物间的相互作用。肿瘤患者较其他患者更易发生药物间的相互作用，这是因为：抗肿瘤药物具有复杂的药理学特征、狭窄的治疗窗和陡峭的剂量毒性曲线；同一患者不同时期和不同患者之间药代动力学和药效学可能存在明显差异；肿瘤患者在抗肿瘤治疗以外，往往同时需要接受治疗合并症、处理不良反应及缓解症状的药物；肿瘤患者的药代动力学可能与其他患者相比具有差异，如因黏膜炎或营养不良导致药物吸收降低等。肿瘤患者中的药物相互作用可以发生在各种水平，大致可分为药物学、药代动力学和药效学三个方面。
肿瘤患者中药物相互作用的发生率
一项挪威研究显示，在发生肿瘤相关死亡的住院患者中，4%与药物的相互作用有关。加拿大的一项研究纳入100例当前未接受抗肿瘤治疗的住院肿瘤患者，发现在其中63例患者中，存在总计180个可能的药物间相互作用，其中75%系中重度。而加拿大的另一项研究以不卧床的接受系统抗肿瘤治疗的患者为对象，应用药物相互作用事实软件4.0版进行统计，发现在405例患者中至少有109例（27%）存在潜在的药物相互作用，共观察到276起药物相互作用事件，其中9%为重度，77%中度；49%由1或2个科学证据支持；55%发生在药代动力学水平，25%发生在药效学水平，20%不详；87%发生在非抗肿瘤药物之间；13%包含了抗肿瘤药物的相互作用，其中最常见的非抗肿瘤药物依次为华法林、氢氯噻嗪、喹诺酮类和昂丹司琼。多因素分析显示，应用药物的数目和种类增多以及脑转移是发生药物相互作用的危险因素。
药物学水平的相互作用
药物学水平的相互作用是指药物之间在化学或者物理性质上的相互作用，在输注前混合后导致一个或两个药物的疗效或副作用等特征发生改变。具体示例如下：
●将美司钠加入顺铂中可形成美司钠-铂共价化合物，从而导致顺铂失活。
●丝裂霉素在经5%葡萄糖盐水（pH 4~5）溶液配置时，可迅速降解为无活性的mitosen。
●在低pH值溶液中，紫杉醇、5-氟尿嘧啶等会形成沉淀。
●当以非常慢的速度进行白介素-2（IL-2）输注时，由于输液装置的吸附可导致药物活性完全丢失，故现在推荐IL-2稀释法（5%葡萄糖+0.1%白蛋白）。
●药物赋型剂或包装材料可影响药物的药代动力学特征。多柔比星脂质体较多柔比星的心脏毒性明显减少，与游离药物相比，血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）增加约300倍，清除减少250倍，而分布容积增加60倍。剂量限制性毒性也由普通多柔比星的骨髓抑制、心脏毒性变为手足综合征。顺铂与脂质体的结合可以阻止药物有效达到治疗靶点，难以形成细胞毒性铂-DNA结合物，提示顺铂脂质体不适合于临床应用。
●当紫杉醇溶入聚氧乙烯蓖麻油与乙醇混合物中时，溶媒可明显影响药物的药代动力学特征，导致AUC增加，而清除速度和分布容积降低，临床研究中紫杉醇的药代动力学呈非线形状态特征。其可能原因是含紫杉醇的聚氧乙烯蓖麻油在血液中形成胶态微粒，阻止了药物向组织的分布。
药代动力学水平的相互作用
药代动力学水平的相互作用是药物发生相互作用几率最高的环节，是指一个药物影响了另一个药物的吸收、分布、代谢或清除。
吸收
肠道上皮的药物转运蛋白和细胞色素P450（CYP）同工酶（CYP3A4和CYP3A5）是影响口服药物有效吸收的主要障碍。很多化疗药物是三磷酸腺苷（ATP）结合的盒式膜转运蛋白的底物，这些蛋白包括P-糖蛋白（P-gp）、乳腺癌耐药蛋白（BCRP）、多药耐药相关蛋白（MRP）。影响这些转运蛋白活性的药物就可能影响相关口服抗肿瘤药物的吸收。转运蛋白表达的增加是耐药的主要原因之一。
●环孢素是P-gp的抑制剂，环孢素与口服紫杉醇联合应用可提高后者的生物利用度，增加血浆浓度以达到治疗效果。在一项Ⅱ期临床研究中，两者联合用药对于肺癌具有临床效果。
●在Kruijtzer等进行的临床研究中，患者接受口服托泊替康1.0 mg/m2联用elacridar（BCRP和P-gp抑制剂）1 g/m2，其生物利用度从单用时的40%升高至97.1%，个体间的变异也从17%减至11%。
●多西他赛的口服生物利用度有限，这主要是由于肠道和肝脏中CYP3A4调节的首过代谢导致。在小鼠实验中，口服多西他赛与CYP3A4抑制剂利托那韦联合应用时，多西他赛的血浆药物浓度可提高50倍。
分布
抗癌药物可与白蛋白、α1-酸糖蛋白、脂蛋白、免疫球蛋白和红细胞等多种血液成分结合。未结合的药物被认为是具有生物活性的部分，可以离开循环系统达到治疗组织靶点。然而，血液中游离药物向低浓度部位的置换不仅使药物向靶组织移动，也会导致肾脏排出增加，所以难以评估药效学的影响。
●细胞毒性药物具有很高的蛋白结合能力，如紫杉醇和Vp-16，与其他蛋白结合药物如华法林可能存在潜在的药物分布水平上的相互作用。
代谢
涉及化疗药物代谢环节的相互作用均有CYP450酶和非CYP450酶参与。抗癌药物之间，与非细胞毒性药物之间，只要与相同的代谢酶相关，均可能存在药物间相互作用。
肝脏CYP系统是发生药物相互作用的常见位置：
●选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、三环类抗抑郁药部分为CYP2D6的强抑制剂，与经CYP2D6代谢的他莫昔芬、多柔比星或长春碱等合用时可能发生相互作用。服用他莫昔芬的乳腺癌患者同时口服选择性5-羟色胺再摄取抑制剂如帕罗西汀、氟西汀，后者可通过CYP2D6影响他莫西芬，使其转化为更有活性的4-羟基他莫西芬和4-羟基-n-去甲基他莫昔芬，从而可能降低抗肿瘤疗效。
●利福平是CYP3A4诱导剂。在Ⅰ期临床研究中，利福平和他莫西芬、托瑞米芬或伊马替尼联合应用可降低抗肿瘤药物的AUC和血浆峰浓度，提高清除率。与吉非替尼合用时，利福平可使前者AUC降低85%，故推荐将吉非替尼剂量提高至500 mg/d。
●环磷酰胺、异环磷酰胺需要在肝脏CYP450酶作用下代谢为有抗肿瘤作用的活性产物，在肝癌细胞系的研究中，同时应用利福平有利于增强这两个药物的代谢活化。
●抗惊厥药物和皮质醇能诱导大多数CYP同工酶，从而增强抗肿瘤药物的代谢。有研究提示，苯妥英联合应用吉非替尼、伊立替康、紫杉醇等药物时可导致抗肿瘤药物血药浓度下降，因此需要增加药物剂量。
●抗真菌药物伊曲康唑和酮康唑是CYP3A4抑制剂，联合伊马替尼、吉非替尼等药物时可提高血药浓度而增强其作用。
药代动力学水平的相互作用
代谢
联合用药 药物代谢水平的相互作用也可发生在非细胞色素P450（CYP）酶环节。例如，在日本曾有15例患单纯疱疹的癌症患者死于口服替加氟和抗病毒药索立夫定的联合应用。这些患者存在明显的5-氟尿嘧啶（5-FU）过量症状，如腹泻、黏膜炎、白细胞减少、血小板减少。对大鼠的药理学研究发现，联合应用替加氟和索立夫定大鼠的血浆、骨髓、肝脏和小肠均有较高的5-FU浓度，所有动物均在10天内死亡，而单独接受替加氟或索立夫定的大鼠在成活20天后未见明显的毒性症状。进一步研究发现，索立夫定在肠道转化为（E）-5-（2-bromovinyl）尿嘧啶，后者具有不可逆地抑制二氢嘧啶脱氢酶的作用，而此酶为氟尿嘧啶类代谢的关键酶。
序贯给药 药代动力学水平的相互作用还可发生在序贯给药时。例如，在动物实验中，顺铂在紫杉醇前应用具有协同的抗肿瘤作用，但也明显增加并发症和死亡率，而紫杉醇在顺铂前应用可提高治疗指数，间隔48小时应用时指数最高。在顺铂于紫杉醇前应用的Ⅰ期临床试验中，由于顺铂影响参与紫杉醇代谢的CYP酶，导致紫杉醇的清除减少25%，故出现更明显的骨髓抑制。再如，在对晚期乳腺癌患者的研究中，多柔比星与紫杉醇序贯给药的顺序也对药物代谢有所影响，在先用紫杉醇时，多柔比星的血药峰浓度提高，并伴有明显的血液学、黏膜等毒性反应，研究者因此建议两者序贯给药时应先予以多柔比星。
