肺炎链球菌是人体鼻咽部的正常菌群,当机体免疫力下降或获得新血清型时可引起侵袭性疾病,是社区获得性肺炎(CAP)的最重要病原菌,同时也是中耳炎、鼻窦炎、脑膜炎的主要病原菌。青霉素一直是治疗肺炎链球菌感染的首选抗生素,但自20世纪80年代以来,耐青霉素肺炎链球菌(PRSP)开始在世界范围内流行。PRSP不仅对青霉素耐药,也对其他β-内酰胺类、大环内酯类等抗生素耐药,这给临床治疗和患者预后带来不良影响。
青霉素不敏感肺炎链球菌的流行病学
美国疾病控制中心早在1974-1987年的调查结果显示PRSP检出率<1%,到1994-1996年,该比率升至10%,而目前已超过30%,其中半数对阿莫西林耐药。全球细菌耐药性监测(SENTRY)显示,1997-1999年PRSP的检出率在亚太地区、美国、拉丁美洲和欧洲分别为17.8%、14%、11.7%和10.4%。亚洲耐药病原学监测网(ANSORP)2000-2001年的数据表明,29.4%的肺炎链球菌为PRSP,23%为青霉素中介肺炎链球菌(PISP),只有52.4%为青霉素敏感的肺炎链球菌(PSSP),其中越南耐药率最高,达71.4%,韩国、中国台湾、中国香港、中国大陆分别为54.8%、43.2%、38.6%和23.4%。1997-2000年,我国文献报道青霉素不敏感肺炎链球菌(PNSP)检出率为8.8%~22.5%。而2005-2006年我国9家教学医院对分离的417株肺炎链球菌的耐药性分析显示,PNSP的检出率为47.5%(PRSP:24.5%,PISP:23%),其中儿童患者的PNSP检出率高达69.4%,成人为35.5%。
由于耐药机制相似,青霉素与头孢菌素存在交叉耐药,肺炎链球菌在对青霉素耐药增加的同时,对头孢菌素的耐药也呈上升趋势,并具有明显的地域差异。2001-2003年亚洲多国耐药监测提示,肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素耐药形势严峻(表1)。2005 -2006年我国一项研究显示,PRSP对头孢克洛、头孢丙烯和头孢曲松的耐药率分别为97.1%、94.2%和23.6%;PISP对头孢克洛、头孢丙烯等的耐药率同样很高(表2)。
肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药机制及传播方式
1.耐药机制
青霉素结合蛋白(PBP)是β-内酰胺类抗生素的作用靶点。肺炎链球菌对青霉素耐药的机制主要是细菌细胞壁上的PBP基因发生变异,随即高分子量PBP的结构发生改变,使其对抗生素分子的亲和力降低而产生耐药。通常单独的PBP基因变异只会造成低耐药菌株,而高水平耐药通常是多个PBP联合变异的结果。因为PRSP由PBP变异所致,所以或多或少涉及到头孢菌素,这就是PRSP对头孢菌素耐药的根本原因。
2.耐药的传播方式
要控制肺炎链球菌对β-内酰胺类抗生素的耐药,重要措施之一就是控制耐药基因的传播。肺炎链球菌青霉素等耐药基因的传播方式主要有3种:①同源重组,肺炎链球菌的重组突变是一个逐步完成的过程,每一次重组突变,均使耐药水平有一定程度的提高,通过多次基因重组,抗生素对该克隆的最小抑菌浓度(MIC)超过了一定的折点值,最终形成了耐药菌株;②自然转化,也是肺炎链球菌在不同菌株间通过耐药基因水平转移引起耐药性播散的分子机制;③克隆传播,许多国家通过耐药谱、血清型、DNA同源性和PBP1a、2b、2x指纹图等多种描述手段证实有耐药克隆在全球流行。来自亚洲11个国家14所研究中心的数据显示,西班牙23F和中国台湾19F耐药克隆株存在于亚洲地区的多个国家,说明全球流行的耐药克隆株也在亚洲地区广泛传播和繁殖。
