二、抗结核药物导致的肝功能衰竭
　　印度一项大样本量抗结核药物导致肝功能衰竭的回顾性研究结果表明，1986-2009年人院的1223例肝功能衰竭患者中抗结核治疗者70例(5.7%)，其中女性49例(70%)；合并病毒性肝炎感染者15例(1.2%)，另外44例(62.8%)未明确诊断，给予经验性抗结核治疗；从出现黄疸到肝性脑病平均4.5 d(0~ 30 d)，从接受抗结核药物治疗到发生肝功能衰竭平均30 d(7～350 d)，进展性肝性脑病和脑水肿发生率分别为76%（51例）和41.4%（29例），多表现为超急性反应，临床表现及消化道出血、肾功能衰竭等并发症与各种原因导致的肝功能衰竭相似。本组70例中因肝功能衰竭死亡47例，病死率高达67.1%，提示抗结核治疗所致肝功能衰竭的病死率极高，其潜在原因可能是特异质反应，而非剂量相关性细胞毒性，多变量分析显示3个独立预测死亡因素，即血清胆红素（≥185 μg/L）、凝血酶原时间延长≥26 s和出现Ⅲ/Ⅳ级肝性脑病。因此，提高临床医生对抗结核治疗所致肝功能衰竭的警惕性，及时根据患者的肝功能调整抗结核治疗方案。
　　有研究结果显示，生育年龄女性感染MTB后可迅速发病，因此，接受抗结核治疗的患者中生育年龄女性多于男性，肝损伤发生率也较高。美国女性肝功能衰竭患者占71%，其中孕妇(10%)发展为DILI的比率低于各种肝炎病毒感染所致肝功能衰竭，但抗结核治疗所致肝功能衰竭的病死率高达67%，仅33%的患者经内科治疗后存活。通常抗结核治疗所致肝功能衰竭患者在人院后5d内死亡，故应考虑早期肝移植。肝功能衰竭患者的病死率与是否合并病毒感染无显著差别。
　　三、DILI的预防与治疗
　　一旦明确由抗结核治疗导致的DILI，应根据其严重程度调整或停用抗结核药物。2011年国际严重不良反应协会组织专家工作组对DILI临床表型统一分类进行讨论，发布标准化命名的国际共识，将DILI临床生化指标的ALT阈值提高到5倍ULN以上。因为生化指标小幅度升高可能是脂肪肝或生理性因素或药物诱导的适应性反应，后者继续用药也会很快恢复正常，这可排除不重要的自限性药物相关事件和非酒精性肝炎等，而且低水平阈值会导致不必要的检查和不恰当停药。
　　国际严重不良反应协会也定义了DILI的临床生化学标准，符合以下任何1条即可达到DILI生化学诊断标准：(1)ALT≥5倍ULN；(2)碱性磷酸酶≥2倍ULN，特别是伴有5-核苷酸酶或1-谷氨酰转移酶升高，但没有骨病者；(3) ALT水平≥3倍ULN，同时总胆红素≥2倍ULN。
　　此前，ATS建议若血清ALT水平超过5倍ULN，或ALT超过3倍ULN，伴有明显的黄疸和（或）乏力、食欲不振、恶心呕吐、黄疸、腹胀、右上腹不适和肝肿大等症状，均应立即停药。对于某些严重的结核病患者，停用抗结核药物可有致命风险，故可暂时选用无肝毒性的治疗方案作为过渡，待肝脏功能恢复正常后，在保护肝功能的同时慎重选用抗结核联合疗法。ALT降至2倍ULN以下，可先应用利福喷丁和（或）乙胺丁醇，3~7 d后若ALT未再次升高，可加用异烟肼；如ALT再次升高或出现肝炎症状，则停用异烟肼和利福喷丁。有文献报道，应用含左氧氟沙星的抗结核治疗方案肝损伤发生率相对较低，长期应用安全性较好，但需考虑治疗方案的合理性。
　　轻中度肝损伤患者停药后多能较快缓解，可用熊去氧胆酸治疗胆汁淤积；重症患者可用N-酰半胱氨酸( NAC)治疗，肝功能衰竭者应准备进行肝移植。目前尚未见具有较高级别的保肝药治疗肝损伤循证医学证据。2011年NAC作为美国食品药品监督管理局批准用于治疗对乙酰氨基酚中毒引起的肝功能衰竭的唯一药物，其后美国肝病学会在急性肝功能衰竭诊疗指南中推荐NAC尚可用于毒蕈及DILI所致肝功能衰竭治疗，2012年欧洲肝病学会在酒精性肝病临床实践指南中提出，NAC和皮质类固醇具有协同效应，将两种药物联合应用可改善重度酒精性肝炎患者的1个月生存率，并可能减少肝肾综合征和感染的发生。美国肝功能衰竭研究组一项历时8年的前瞻性对照研究结果表明，173例非对乙酰氨基酚引起的肝功能衰竭患者，经NAC治疗可提高早期无肝移植生存率，特别是DILI和乙型肝炎引起的I和Ⅱ期昏迷患者的自发生存率得到提高。
　　英国的一项回顾性研究结果表明，170例非对乙酰氨基酚引起肝功能衰竭的儿童，接受NAC治疗后无肝移植康复率为43%，而未接受NAC治疗者仅为22%；接受NAC治疗者等待肝移植期间和移植后10年的病死率均显著降低。前瞻性和回顾性研究结果均表明，NAC的不良反应较低，多为一过性或可逆性，无肝毒性反应。NAC为单肽小分子，具有脂溶性特性使其易进入细胞内发挥作用，如清除自由基，其所含巯基代谢产物可刺激还原型谷胱甘肽合成，提高非酶抗氧化物水平；半胱氨酸还可作为细胞内合成谷胱甘肽的原料。
　　抗结核治疗所致肝损伤是抗结核治疗中断或失败的常见原因，其后果极为严重。在抗结核治疗开始前，医生应告诫患者禁止饮酒。当前有许多接受抗结核治疗的患者未明确诊断，故需要提高临床医生对抗结核治疗所致肝损伤的警觉，避免一味的抗结核治疗。合适的剂量、疗程，监控肝生化指标，特别是密切监测易感人群的血生化指标很重要。在适当的时候停用抗结核药物可避免发生肝功能衰竭。在明确诊断结核病之前不应随意用抗结核药物治疗，这也需要引起临床医生的注意。

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