抗结核药物的不良反应主要有药物性肝损伤( drug-induced liver injury，DILI)、周围神经炎、消化道反应和皮疹等，其中以DILI最常见，也最为严重，是导致治疗中断、更改方案、疗效降低和耐药的根本原因。尽管DILI的一般预后较好，部分患者仅出现无症状氨基转移酶升高，但严重DILI可致急性肝功能衰竭，病死率约为0.4% ~1.5%，占肝功能衰竭病死率的5.7%。抗结核药所致DILI的发病率约为2% ~28%，由于种族、地理环境及诊断标准不同，其实际发生率尚难确定。异烟肼、利福平和吡嗪酰胺均有较强的肝脏毒性，联合应用可增加肝损伤的风险。
一、抗结核药所致DILI的发生机制
肝脏是大多数药物生物化学转化代谢的场所，也是药物及其代谢产物损伤的靶器官。大多数DILI为不可预测的特异质反应，无明显药物一剂量关系，在实验室动物模型中不易复制，其发生机制可分为过敏特异质和代谢特异质，DILI的免疫特异质反应与6号染色体高变异的HLA系统密切相关；代谢特异质与个体药物代谢酶即细胞色素P450( CYP)和Ⅱ相药物代谢酶（如尿核苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶、N-乙酰基转移酶）的遗传多态性密切相关。此外，氧化应激机制也在DILI的发生中起较大作用，宿主体内的炎症反应也可激发特异质性DILI。
1．异烟肼：异烟肼引起的DILI仅限于特定人群，可有剂量依赖性，临床表现并无皮疹或嗜酸粒细胞增多等，因此不能仅归类于过敏性肝损伤。活性代谢产物可导致CYP特异质性药物反应。异烟肼代谢途径为乙酰化形成乙酰肼，再进一步乙酰化为二乙酰衍生物，后者为解毒过程。快速乙酰化个体迅速将异烟肼乙酰化，产生毒性代谢产物，再乙酰化产生无毒代谢产物，这种个体可能对异烟肼非常敏感，其毒性决定于有毒和无毒代谢产物产生的相对速度及两种反应的动态平衡。
异烟肼所致DILI的黄疸发生率为0.5% ~4.0%，平均为1.0 %，丙氨酸转氨酶(ALT)升高者占10%~ 20%。异烟肼可与其他药物相互作用加重肝损伤，可增加对乙酰氨基酚肝毒性。对乙酰氨基酚在体内通过CYP2E1转化为活性产物，CYP2E1参与异烟肼代谢，酒精可通过诱导CYP2E1增加异烟肼的毒性。异烟肼衍生物乙酰肼的代谢产物可与肝细胞表面共价结合，导致肝细胞坏死。
采用异烟肼治疗的患者可分为以下表型：(1)耐受：治疗期间未出现肝损伤的生化证据；(2)适应：治疗期间出现肝损伤的生化证据，继续用药后生化指标恢复正常；(3)易感：治疗初期出现肝损伤，若不及时停药则进展为显著的肝损伤。回顾性研究结果表明，服用异烟肼的3377例患者，在第1、3和6个月时，ALT≥5倍正常值上限(ULN)的发生率分别为28%、72%和41%，提示部分患者对异烟肼有一定的适应性，ALT逐渐下降，而对异烟肼等抗结核药物易感的患者则可能因无法适应或启动自身修复机制而导致肝损伤。最近已明确，与异烟肼代谢相关的N-乙酰转移酶存在遗传多态性,变异基因NAI2*5表达酶的功能低下与DILI密切相关，谷胱甘肽S-转移酶Tl、Ml和超氧化物歧化酶等基因多态性与抗结核药所致的肝毒性有关。
2．利福平：利福平可影响胆红素的摄取和排泄，并有剂量依赖性。利福平作用于肝细胞膜和受体蛋白来影响胆红素摄取，导致间接胆红素升高，竞争性抑制结合胆红素的分泌。干扰胆红素和胆酸的清除与分泌是利福平的特性，单用利福平出现的急性肝细胞损伤是个体超敏反应表现。联合应用利福平和异烟肼的患者DILI发病率显著高于单用异烟肼，单用利福平也可出现DILI，并伴有过敏的临床表现。有研究者认为，异烟肼毒性代谢产物是DILI的根源，利福平可以促进代谢产物的产生。利福平可以调控CYP3 E4，孕甾烷X-受体基因多态性在CYP3A4表达中起作用，从而影响抗结核治疗患者的易感性。
3．吡嗪酰胺：吡嗪酰胺的化学结构与烟酰胺相似，可以干扰脱氢酶，抑制脱氢作用产生自由基，通过诱导脂质过氧化导致DILI。近年来吡嗪酰胺所致DILI的报道日益增多，吡嗪酰胺的肝毒性呈剂量依赖性，> 50 mg/kg时可有致死性，因此推荐低剂量使用(20~ 25 mg/kg)或间歇性应用，每周3次的耐受性更好。吡嗪酰胺DILI机制可能与药物在肝脏蓄积有关，过敏也在其中起一定作用。国外的研究结果表明，采用异烟肼和利福平抗结核治疗时，加用吡嗪酰胺导致DILI发生率显著升高，再次应用含吡嗪酰胺方案则更易引起肝毒性反应，吡嗪酰胺的严重不良事件发生率显著高于异烟肼和利福平。含吡嗪酰胺方案多用于耐多药结核病密切接触者的预防治疗，与异烟肼联合应用，高剂量(每日40~70 mg/kg)时DILI发生率高达11%~14%，减少剂量并在短程方案中与异烟肼、利福平联合用药的DILI发生率降至2%~ 5%。美国曾对潜伏MTB感染者采用利福平和Ⅱ比嗪酰胺(15—20 mg/kg)预防性治疗，在严密监测下用药1个月内有50例发生严重或致命性DILI，其中12例死亡。
因此美国疾病预防控制中心和ATS不推荐将利福平和吡嗪酰胺作为潜伏MTB感染的常规治疗方案，仍采用异烟肼预防性治疗9个月方案。
