促红细胞生成素的临床应用

    红细胞生成刺激因子（ESA）在化疗患者中的应用逐渐增加。以往的研究表明，ESA可减少输血次数，但并没有明显提高患者的生活质量，也未延长生存期。2006年对57项临床试验、涉及9353例应用重组人红细胞生成素（rHuEPO）的肿瘤贫血患者（化疗和未化疗）的荟萃分析发现，使用rHuEPO可减少输血次数（RR=0.64），使更多血红蛋白（Hb）低于12 g/dl的患者Hb增加2 g/dl以上，但血栓发生率有所增加（6.1%对3.8%），患者生活质量虽有改善，但无显著差异。另有一些研究也得到了类似的结果。

    但近期较多研究表明，除了造血干细胞外，还有很多其他细胞（内皮和肿瘤细胞）都表达红细胞生成素受体（EPOR），因此，rHuEPO还可能会影响其他细胞的功能，如刺激肿瘤细胞增生，促进血管内皮生长，从而促进肿瘤生长。在2008年个体患者数据（IPD）荟萃分析中，一项包含了53项研究、13933例肿瘤患者的荟萃分析发现，ESA的使用使研究组化疗患者的死亡率增加了10%，总死亡率增加了4%。另外一些实体瘤研究也有类似的结果，即ESA明显增加了死亡率，甚至有减少总生存的研究结果。

    尽管对ESA的使用仍有很多争议，但以上的临床研究结果使得欧洲药品管理局在2008年6月提出建议，对于化疗引起的贫血优先考虑输血。美国FDA也修改了ESA适应证，建议不能将其用于可能治愈的肿瘤化疗患者。

    目前临床上使用的ESA主要包括重组人红细胞生成素（epoetin）α、epoetinβ和Darbepoetinα。用法如下：Epoetin a 150 μ/kg、每周3次；epoetin β 30000 U、每周1次；Darbepoetin a 2.25 μg/kg、每周1次或500 μg、每3周1次。

    美国临床肿瘤学会（ASCO）/美国血液病学会（ASH）、欧洲癌症研究与治疗组织（EORTC）、美国国立综合癌症网络（NCCN）都有ESA的使用指南，尽管细节有所不同，但主要的使用原则相似：①不建议非化疗相关贫血的肿瘤患者使用ESA；②当Hb<10 g/dl时启动治疗，Hb≥10 g/dl 但<12 g/dl时视临床情况决定；③治疗6~8周无效即停药（无效指Hb上升<1~2 g/dl，或输血次数无减少）；④治疗中如目标Hb水平超过11 g/dl则ESA用量减少25%，超过12 g/dl时停药；但当Hb水平再次降到11 g/dl以下时，ESA可减量重新使用。对于患者的选择，当测定血清EPO水平低于500 U/L、尤其是低至100 U/L时可能疗效更好；选择非血液恶性肿瘤；选择无骨髓侵犯的患者。如患者同时伴有铁利用下降可进行补铁治疗。

    促血小板生长因子的临床应用

    自1994年促血小板生长因子用于临床试验以来，有多个相关产品问世，但到目前为止，还没有被FDA批准用于临床。促血小板生长因子作用于血小板生成素（TPO）受体，目前主要有三个产品：Amgen公司研制的聚乙二醇（PEG）-rHuMGDF、Genentech公司研制的rHuTPO和中国三生公司研制的rHuTPO（特比澳）。

    Amgen公司的产品由于加入了PEG，在临床试验中发现用药后能诱导血小板抗体的出现，从而导致血小板缺乏，因此已于1998年停止研究。Genentech公司和三生公司的rHuTPO与天然促血小板生成素结构相似，前者目前仍在进行Ⅲ期临床试验，后者已于2005年获得国家新药证书。在北京协和医院进行的一项154例肿瘤患者化疗后使用rHuTPO（三生公司）的随机临床试验表明，rHuTPO可减轻肿瘤化疗后血小板下降的程度（64.4×109/L 对52.4×109/L），加快血小板计数的恢复（2.5天对3.9天），与未使用者均存在显著差异，且试验中仅有1例患者产生低滴度非中和性血清抗rhTPO抗体，目前正在进行Ⅳ期临床研究。

    促血小板生长因子家族中还包括血小板生成素肽类似物（Romiplostim/AMG 531）和血小板生成素非肽类似物（Trombopag/Eltrombopag），通过激动TPO受体起作用。促血小板生成素类似物目前临床应用较少，尽管有研究表明该类药物可以用于健康人以及免疫性血小板减少、骨髓增生异常综合征的患者，但是否能用于化疗引起的血小板减少尚不清楚，有待于进一步的临床研究。

    其他促进血小板生长的药物也有很多，目前用于临床的只有白介素（IL），其中IL-3、IL-6、IL-11均有提升血小板的作用，但IL-3、IL-6副作用较大，因此只有IL-11被美国FDA批准用于预防化疗后引起的血小板减少，用法为50 mg/（kg d），副作用主要是水潴留以及由此引起的相应症状。

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