五、糖尿病性肾病的早期诊断指标

 糖尿病性肾病的定义是，在伴有视网膜病变和高血压的糖尿病人中存在有持续的蛋白尿(＞0．58／天)，但不存在其他肾病。 流行病学调查表明，有肾病的糖尿病人只有10％幸存，而患糖尿病40年未出现蛋白尿的病人，幸存者有70％。糖尿病人没有蛋白尿时，其相对死亡率比非糖尿病人增加2倍，有蛋白尿的1型糖尿病人其相对死亡率比尿蛋白排泄正常的1型糖尿病人高20-40倍。而且一旦临床证明为糖尿病肾病，则不可避免地会发展成肾衰。国外1993年的一个资料表明，早期诊断，早期介入可大大推迟肾合并症的发生，他们认为可以推迟24年，透析、肾移植率可减少21-63％，预期寿命(中位数)可延长14年。可见早期发现糖尿病肾合并症的重要性。 在糖尿病的多种并发症中，只有糖尿病肾病是唯一可用实验室指标来长期评价的并发症。 糖尿病肾病的实验室指标，关键在早期肾损伤的诊断与监测。80年代开始特别是进入90年代以来，已经提出了许多新的肾损伤标记物，在传统的肾功能检查和尿液分析之外，形成了一个新领域。

 (一)肾小球损伤标记物

 l、尿微量白蛋白(mAlb)

1982年Viberti等发现1型糖尿病时尿总蛋白在参考范围内，而尿白蛋白排泄增加，由此提出了"微量白蛋白尿"概念。并把它作为糖尿病早期肾损害一个敏感指标。 这个指标80年代已被推广应用，90年代的研究更有深入。现在认为微量白蛋白尿是糖尿病的第一个临床信号，mAlb测定对糖尿病早期肾损害的监测价值已被公认。微量白蛋白尿的特征是白蛋白排泄30-300mg／天或白蛋白／肌酐比为30一300／lg肌酐，这样的水平用常规试纸法是阴性结果。一旦尿中白蛋白超过300mg／天，肾病即可确定，而且是不可逆的。已有国产试剂盒用于mAlb的测定。

2、尿微量转铁蛋白(Rf)

也已成为肾小球损伤的重要标记物。有研究认为TRf尿是糖尿病微血管并发证较好的预报指标，可能比m灿能更早期地反映糖尿病肾小球损伤。 TRf可用ELISA，RIA或自动分析作免疫比浊测定。

3、血清后γ-微球蛋白 C(CYS-C)

属于低分子蛋白，能通过肾小球滤膜屏障，其分子量又大于肌酐，更能反映滤膜屏障透过性的早期变化，是比肌酐更灵敏的标记物。1993年以来已有酶免疫法和免疫浊度自动分析的报告。

4、尿蛋白谱

包括白蛋白、IgG、α2-巨球蛋白和 κ、λ轻链等，是一组可用免疫化学自动分析，在短时间内测定的具备不同分子量的尿蛋白组分。用于检测肾小球滤膜屏障对不同分子量蛋白的透过选择性，以评价肾小球的损伤程度。测定方法准确快速，代替过去繁复的选择性指数法，是一个很大的进步。

5、Ⅳ型胶原、纤维粘连蛋白、板层素等是一组肾小球系膜操作的标记物，用以反映细胞外基质胶原蛋白及其相关物质的合成动态，在糖尿病合并症早期病理变化的研究中是重要的指征。手工操作的测定试剂盒已有供应，最近有开发自动分析用试剂盒的信息。

 (二)肾小管标记蛋白

肾小管标记蛋白是近年来肾病实验诊断领域的一个新的焦点。它可分为两类，一类是肾小管上皮细胞的各种酶(通称为尿酶)和从各段肾小管脱落的抗原；另一类称为低分子量蛋白，它虽不是肾小管细胞的固有蛋白，但可以作为反映肾小管重吸收作用的标记物。

 l、酶80年代经来在临床上应用过的尿酶已有十多种，有些酶已逐渐退出应用。仍见于文献报道的有N-乙酰-β-D-氨基葡萄糖苷酶(NAG)。丙氨酸氨基肽酶，β-半乳糖苷酶，γ-GT，亮氨酸氨基肽酶等。其中研究得最多最成熟的是NAG。 NAG最早应用于肾移植排斥反应的监测和药物肾毒性的早期诊断，80年代后期在糖尿病肾病领域的应用研究大量增加。并认为糖尿病肾病早期，尿中NAG的升高比mAlb的增加出现得更早。进一步的研究认为糖尿病肾小管损伤可早于肾小球损伤和糖尿病肾小管损伤并非继发于肾小球病变的结果。国内的一个研究报告，对随机选取的206例糖尿病人测定尿mAlb正常的病人中有27．6％NAG升高，提示这组病人以肾小管损伤为早期表现。由此形成一个新的观点，即主张把mAlb和NAG作为早期发现和监控糖尿病肾病的常规指标。 近年也有新的尿酶应用的文献报告。如肠型ALP，果糖l，6-二磷酸酶，组织蛋白酶B等。

2、低分子量蛋白指分子量低于50万的蛋白，它通过肾小球滤膜后有95-99％在近曲小管重吸收，因此在尿中排出量都很小。重吸收功能损伤时排出量增加，是早期肾损伤的标记物之一。

 (1) β2微球蛋白(β2mG)应用较早。但其缺点有二：一是β2mG在酸性尿液(pH＜6)中很不稳定，据报告在pH4的尿中4℃保存24小时后只能保留85．7％的活性；二是主要用RIA法测定，难以及时报告。

 (2) α1微球蛋白(α1mG)稳定性比β2mG好，在室温下保存4天仍能保留86．4％的活性，测定方法除RIA等以外，可用免疫浊度法并用于自动分析，简便快速。α1mG的另一个优势是尿中排出量(5-50mg／天)大大高于β2mG(0．1mg／天)，可减少测定误差，提高准确度，重复性好。因此目前α1mG逐渐取代β2mG，成为低分子蛋白的首选指标。国内要解决的问题是试剂盒的国产化。

 (3)视黄醇结合蛋白(RBP)近年已有不少文献报告用于肾小管损伤标记物，它在酸性尿液中的稳定性亦优于β2mG. 3、肾小管固有抗原近年见于文献报告的有肾小管细胞刷状缘抗原BB50、BBA等。另外还有Tammm-Horsfall糖蛋白(RIA)，β2糖蛋白 l(尿载脂蛋白 H)等(ELISA)，有文献报告后者检测比α1mG、尿视黄醇结合蛋白稍敏感而比β2mG， NAG更可信。

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