直接凝血酶抑制剂—抗凝治疗的全新选择

     新型抗凝剂如凝血启动抑制剂、凝血瀑布放大抑制剂、直接凝血酶抑制剂、内源性纤维蛋白溶解活性调节剂,有的已初步应用于临床,例如直接凝血酶抑制剂阿加曲班,为临床应用带来了全新的选择。阿加曲班首先被用于治疗周围动脉闭塞性疾病,然后开始用于急性脑血栓形成治疗以及心肌梗死溶栓辅助治疗,及用于抗凝血酶(AT)缺乏患者进行血透时的抗凝处理。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点结合,灭活凝血酶。由于其分子量小,能够进入血栓内部,直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶,阻止血栓进展,改善局部侧支循环。此外,阿加曲班还调节内皮细胞功能,抑制血管收缩,下调导致炎症和血栓的细胞因子。

     传统所用的抗凝剂均为间接凝血酶抑制剂,如肝素、低分子量肝素、华法林等,通过抗凝血酶结合而使凝血酶灭活或抑制凝血酶的生成,其作用的发挥依赖抗凝血酶。其凝血效果和安全性相对不可预测,在临床应用中存在一定风险。阿加曲班选择性作用于凝血酶,抗凝效果和安全性可以预测,其抗凝机制不会干扰血小板正常功能,对正常凝血功能影响小,不增加出血风险。阿加曲班与凝血酶的结合完全可逆,停药后APTT或者活化的凝血时间(ACT)在2~4 h内恢复正常,清除半衰期为39~51 min,不受年龄、性别和肾功能的影响。即便过量也能很快恢复自然凝血功能。

     阿加曲班在肝脏代谢,通过胆汁和粪便排出,肾功能不全时不需减量,但肝功能不全的患者应加强监测,并适当减量。阿加曲班无免疫原性,与肝素抗体没有任何交叉反应。阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体,效价恒定,一般情况下用药过程中无需进行剂量调整。阿加曲班与常用药物(包括阿司匹林)之间不产生相互作用和干扰,合并用药不需要进行剂量调整。其他直接凝血酶抑制剂有抗原性,会产生抗体,从肾脏排泄,肾功能不全时需要减低剂量,安全性及安全有效范围不及阿加曲班。阿加曲班与华法林同时应用可使INR明显延长,此时阿加曲班的剂量应适当降低,INR超过4时应该停用。

    

    总结

     综上所述,天然肝素或低分子量肝素未能在急性缺血性卒中治疗中获得总体益处,在临床应用中的风险显而易见。预防长期卧床患者深静脉血栓形成是急性缺血性卒中紧急抗凝的唯一指征。伴房颤及附加危险因素如附壁血栓和(或)新发心肌梗死的心源性栓塞性卒中患者,具有复发性卒中的高危性,若无显著出血危险,紧急抗凝仍可行。但没有令人信服的证据说明使用华法林紧急抗凝可作为伴房颤卒中患者的初级和二级预防方法。抗凝是颅内窦性栓塞形成、颈动脉夹层和抗磷脂抗体综合征患者合理的治疗方法。目前,尚无证据支持非心源性栓塞性卒中或症状性颅内动脉狭窄综合征患者需长期抗凝治疗。2005年中国食品药品监督管理局(SFDA)批准我国生产的阿加曲班仿制药上市,用于发病48小时内缺血性卒中急性期治疗,无疑为临床应用带来了更为安全有效的选择。

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