3  抗血小板药物的应用热点及展望
3.1  抗血小板药物在心血管系统中的应用
    美国胸科医师学会近日公布了2008年抗栓及溶栓指南（ACCP-8），新版指南一大亮点是对氯吡格雷抗栓价值的再认知，同时对三联抗栓及阿司匹林的研究也有新进展[2]。对于ST段抬高急性冠脉综合征（STEACS）患者，不论其是否接受溶栓治疗，如年龄≤75岁，应给予氯吡格雷首次负荷剂量300 mg口服，年龄>75岁者首剂为75 mg，之后均口服75mg/d，持续2至4周（1A级），出院后继续服用至1年（2B级）。对于存在急性心肌梗死风险的稳定性冠心病高危患者，建议长期应用氯吡格雷联合阿司匹林（2B级）。在冠心病一级预防中，不推荐在阿司匹林基础上常规应用氯吡格雷（1A级）；对发生心血管事件中高危并对阿司匹林过敏者，建议单独使用氯吡格雷（1B级）。年龄<65岁的女性，如有发生缺血性脑卒中危险而严重出血风险较低者，建议服用阿司匹林75~100 mg/d（2A级）；年龄>65岁的女性,有发生缺血性脑卒中或心肌梗死危险而严重出血风险较低者，也建议服用同等剂量的阿司匹林（2B级）。三联抗栓治疗新观点：对于行支架置入术同时存在维生素K拮抗剂（VKA）应用强适应证的患者，如合并心房颤动、机械瓣置换术后或其他适应证需长期口服VKA者,建议应用三联抗栓治疗（2C级）；置入裸金属支架者建议应用氯吡格雷4周，置入药物洗脱支架者应用氯吡格雷1年（2C级）。另外，医师应考虑给予质子泵抑制剂，特别对合并胃炎和（或）消化道溃疡、有出血危险或既往出血的患者。对于进行经皮冠脉介入治疗并考虑置入支架的患者，可置入裸金属支架，以减少三联抗栓治疗时间（氯吡格雷常规应用4周，之后可仅使用阿司匹林和VKA）。
    对80岁以上的老年高危需抗血小板或抗凝治疗者应密切监护，注意出血，适当减低用药剂量：阿司匹林50 mg/d（有研究证明40 mg/d仍能降低血小板聚集），病情紧急时首剂负荷剂量不超过150 mg；氯吡格雷75 mg/d，病情紧急时首剂负荷剂量不超过150 mg。80岁以上人群尽量不采用两种或两种以上的抗血小板、抗凝联合治疗。
    糖尿病患者血栓性事件高发生率、高死亡率的原因在于动脉粥样硬化和血栓形成，其中血小板功能占有重要地位。体外研究显示，糖尿病患者的血小板对促血小板聚集剂反应性极高，其主要原因在于血栓素的产生明显增多。研究同时发现，2型糖尿病合并心血管疾病者体内血栓素有过度合成现象。阿司匹林通过阻断环氧合酶进而抑制血小板合成血栓素，从而达到抑制血小板聚集、防止血栓形成的作用。作为心脑血管事件防治的基石，阿司匹林在糖尿病人群中同样是最基本的药物之一。2008年美国糖尿病学会(ADA)新版指南中的抗血小板治疗章节同时对下述两点建议进行了更新：
    1) 阿司匹林用于1型糖尿病患者心血管事件一级预防的推荐等级由C级提升至A级；
    2) 新增推荐指出视网膜病变不是阿司匹林治疗禁忌证。
    2008年新版《中国2型糖尿病防治指南》对抗血小板治疗的建议对于40岁以上、无禁忌证的糖尿病患者推荐使用阿司匹林；对于30~40岁有心血管危险因素的糖尿病患者，也应推荐使用阿司匹林；对于急性冠脉综合征和冠脉支架置入者，需要早期联合使用阿司匹林和氯吡格雷。新版指南建议心血管危险增高的糖尿病患者应用阿司匹林75~162 mg/d作为一级预防措施，心血管危险包括年龄超过40岁或合并下列任何一项危险因素：心血管疾病家族史、高血压、吸烟、血脂异常或蛋白尿；30~40岁的糖尿病患者，尤其是伴有其他心血管危险因素的人群，也应考虑阿司匹林治疗。具有心血管疾病病史的糖尿病患者应用阿司匹林75~162 mg/d作为二级预防措施。对于严重和进展性心血管疾病患者，可联合应用阿司匹林和氯吡格雷，对阿司匹林过敏、有出血倾向、接受抗凝治疗、近期胃肠道出血以及不能应用阿司匹林的活动性肝病患者，可使用氯吡格雷等其他抗血小板药物作为替代治疗。由于21岁以下人群应用阿司匹林与发生Reye综合征风险增高有一定相关性，因此不推荐此类人群应用阿司匹林，目前尚缺乏30岁以下人群应用阿司匹林的研究资料。
3.2  抗血小板药物在脑血管系统中的应用
    《柳叶刀神经病学》近日发表一项在中国开展大规模临床研究显示：抗血小板药西洛他唑预防卒中的效果与阿司匹林相似，但脑出血风险明显降低[3]。由于中国人、亚洲其他国家的人和非洲人脑出血占整个卒中30%~50%，而西方人约为10%，差别很大，这个结果提醒我们，在长期预防卒中的过程中，一定要考虑预防脑出血，有脑出血风险的患者最好少用阿司匹林，这对中国人和亚洲其他国家人更为重要。这也是西洛他唑与阿司匹林在脑卒中一级预防的首次比较。2008年2月中国食品药品监督管理局批准西洛他唑增加新适应证即“预防脑梗死复发（心源性脑梗死除外）”。
    美国心脏学会（AHA）和美国卒中学会（ASA）在《缺血性卒中及短暂性脑缺血发作（TIA）的二级预防指南》中指出：阿司匹林加用氯吡格雷未显额外益处；阿司匹林加用双嘧达莫可增强预防作用。阿司匹林联用氯吡格雷增加出血危险，故不常规推荐用于缺血性卒中或TIA患者，除非合并特殊情况（如急性冠脉综合征或置入冠脉支架）。对于缺血性脑卒中患者，可考虑应用直接凝血酶抑制剂如水蛭素和比伐卢定，不推荐肝素治疗。
3.3  抗血小板药物在周围血管性疾病中的应用
    对于合并有慢性肢体缺血和间歇性跛行临床表现的冠状动脉或脑血管疾病的外周动脉疾病（PAD）患者，推荐终生应用抗血小板药物治疗。无冠状动脉或脑血管疾病临床表现的PAD患者,服用阿司匹林（75~100 mg/d）优于氯吡格雷（2B级）；如果患者不能耐受阿司匹林，服用氯吡格雷优于噻氯匹啶（1B级）。伴有间歇性跛行的PAD患者，不推荐使用抗凝药物预防血管性死亡及心血管事件（1A级）。对于中重度致残性间歇性跛行患者，如果运动疗法无效且不适宜接受外科或导管介入治疗，推荐应用西洛他唑（1A级）；对于轻度致残性间歇性跛行患者，不建议使用西洛他唑（2A级）。对于肢体缺血患者，不建议使用前列腺素（2B级）。其中西洛他唑（培达）自1997年在中国上市以来一直应用于治疗外周动脉疾病，2004年《欧美下肢动脉硬化闭塞症的诊断和治疗指南》（TASCⅡ指南）将西洛他唑作为缓解跛行症状的一线药物。
    对于接受下肢球囊血管成形术（无论是否放置支架）的患者，推荐长期服用阿司匹林（75~100 mg/d）（1C级）；对此类患者不推荐使用肝素或VKA抗凝治疗(1A级)。尽管支持外周血管腔内治疗后进行抗血小板治疗提高血管开通率的证据较弱，但指南仍建议所有PAD患者应用阿司匹林。在抗血小板治疗基础上加用抗凝剂不仅不会带来更多益处，反而增加出血风险，但对于接受失败率高或风险大的下肢血管手术或颈动脉支架术的患者，可考虑短期或过渡性应用阿司匹林与噻吩吡啶类药物双重抗血小板治疗。
3.4  抗血小板药物在血小板功能异常中的应用
    血小板数量增多和功能亢进易诱发心脑血管事件，须及时进行个体化抗栓治疗。血小板数量增多包括原发性和继发性血小板增多，应将血小板数量降至正常或接近正常，以预防血栓发生。治疗方法包括：①应用骨髓抑制性药物白消安、环磷酰胺等抑制骨髓造血；②应用双嘧达莫、阿司匹林和吲哚美辛抗血小板聚集；③应用肝素或双香豆素类药物抗凝。此外，还可应用放射核素磷、血小板分离术和干扰素-α进行治疗。
    原发性血小板功能异常多见于黏性血小板综合征和血小板糖蛋白（GP）基因多态性，继发性血小板功能异常多见于：
    ①动脉粥样硬化、心肌梗死、急性冠脉综合征和经皮冠脉介入术后人群；
    ②2型糖尿病患者对阿司匹林和氯吡格雷的反应性较差，即使接受双重抗血小板治疗，其血小板反应性仍然显著高于接受同样治疗方案的非糖尿病患者。另外，合并胰岛素抵抗者的血小板黏附和聚集功能增强，血小板活化过程不能被随即发生的纤溶过程所对抗，最终导致血管闭塞和血栓性疾病发生。
    ③高脂血症患者在控制血脂后，ADP诱导的血小板聚集能力下降，血小板生存时间延长。
    ④尿毒症患者和接受透析治疗者的GP表达异常，血小板反应增强，从而加速动脉粥样硬化病变。原发性血小板功能异常的治疗用药主要为阿司匹林、低分子量肝素、华法林和长期低剂量普通肝素。对于血小板功能异常的ACS患者，均应给予肝素抗凝对于继发性血小板功能异常的治疗，应针对各种原发病特点，进行早期、足量抗栓药物治疗。
    总之，抗血小板药物在临床实践中得到不断发展，研究范围不断扩大，如抗血小板药物在心脑血管病中的抗炎作用、某些抗血小板药物（如西洛他唑）的调脂作用也在研究之中，近日柳叶刀杂志发表一项研究发现阿司匹林可以应用于预防先兆子痫[4]。而合理有效使用抗血小板药物仍需进行深入研究并积极推广。

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