基础研究
基础研究主要集中于两个方面:遗传易感性及疾病相关的基因多态性、RA发病环节中新分子的发现。
1. 遗传易感性及疾病相关的基因多态性
研究发现,髓样细胞的MHC-Ⅱ分子表达是早期RA疾病进展的预测指标;此外MHC-Ⅰ类分子也可能在RA中扮演重要角色,如HLA-C3和吸烟与RA血管炎的发生有关。多个基因的多态性被发现与RA相关,如蛋白酪氨酸磷酸酶N22(PTPN)多态性与抗CCP抗体对预测RA进展有特异性意义;TNF-α的单核苷酸多态性与血清学阳性的RA患者放射学进展相关;早期RA与阿糖腺苷旁路因子的多态性相关;IL-4受体多态性与快速进展性RA有关。
2. RA发病环节中新分子的发现可能为RA治疗提供新靶标
Nakajima等采用抗类风湿滑膜抗体进行筛选,成功克隆出滑膜素(synoviolin,一种E3泛素连接酶),并证明其在RA滑膜中高表达,过表达滑膜素的小鼠可自发关节炎。
Devauchelle等发现丛生蛋白(clusterin)在RA滑膜组织中表达下降,RA的成纤维细胞样滑膜细胞中clusterin的过表达可使成纤维细胞样滑膜细胞在24小时内凋亡,而以小干扰RNA(siRNA)使其低表达可以增加IL-6及IL-8的产生。
此外,TNF样凋亡微弱诱导剂(TWEAK)、Mcl、IL-32、MAPKAβ激酶、CD64等也被发现与RA发病有关,目前已有学者进行TWEAK单抗、siRNA、CD64靶向免疫毒素等研究,有望找到治疗RA的药物新靶标。
系统性红斑狼疮
临床研究
1. 自身抗体在系统性红斑狼疮(SLE)诊断中的作用
Fritsch等的研究表明,核不均一核糖核蛋白(hnRNP)-A2是SLE患者T细胞的主要抗原。Zimmermann等发现,抗hnRNP-K抗体发生于 50%以上的SLE患者,诊断特异性约为90%,其出现与狼疮肾炎及雷诺现象明显相关。另有学者用含有hnRNP主要表位的重组蛋白检测到犬SLE模型的抗hnRNP抗体。
研究发现,抗端粒抗体在SLE诊断中的敏感性为60%,特异性可达91%,且与抗双链DNA抗体的产生相关,可能是一种新的SLE诊断的特异性抗体。
此外,SLE患者血清中还可以检测出抗C1q抗体、抗卵巢抗体及抗N-甲基-D天冬氨酸受体抗体,它们可能分别与SLE疾病活动性、肾损害、性腺损害及狼疮精神症状有关。
Brunner等发现,尿中中性粒细胞明胶酶相关的lipocalin可能是幼年发病的SLE的生物学标记,其水平与肾损害及肾病的活动性相关。而SLE患者脑脊液中的IL-6水平可能与狼疮精神神经损害有关。
2. 生物制剂及其他新药治疗SLE疗效与安全性的研究
大量临床研究表明,利妥昔单抗在治疗难治性SLE如肾脏、血液系统及中枢神经系统受累者有良好疗效,但部分患者出现不良反应。抗TNF-α制剂可以使狼疮肾炎的尿蛋白水平下降,但对血管炎的缓解作用不明显,并可能引起抗双链DNA抗体增加。因此,生物制剂在治疗SLE方面尚需进行多中心大样本双盲随机对照研究。
在非生物制剂方面,研究表明霉酚酸酯治疗狼疮肾炎疗效肯定,与环磷酰胺相比,安全性更好,提示其可以作为狼疮肾炎治疗的新药。此外,小剂量环磷酰胺冲击疗法以其疗效确切,不良反应少受到学术界的广泛关注。
关于疗效与复发的监测,研究发现患者尿中巨噬细胞移动抑制因子(MIF)及抗C1q抗体可能与狼疮肾炎疾病活动性相关。
