2 Ⅱ期临床研究

    Wildiers H的Ⅱ期临床研究将舒尼替尼用于治疗紫杉类为基础化疗后的转移性乳腺癌。Her-2阳性接受过紫杉醇为基础的化疗有效但目前转移性的乳腺癌患者进入实验：A组接受舒尼替尼治疗；B组不接受治疗。评价无进展生存期（预计的PFS≥5个月）及客观有效率（ORR）。ORR A组28%（10/36），B组21%（4/19）；PFS A组2.8个月，B组3.1个月。因为舒尼替尼起始剂量为50mg（4/2）方案中53%的患者需要减量，故将舒尼替尼起始剂量改为37.5mg，后44%（7/16）需要减量。3级以上毒性反应，69%发生于A组（疲劳31%，肌肉骨骼疼痛11%，中性粒细胞和血小板减少8%）和11%发生于B组。同样Burstein HJ试验，方法：64例预先接受蒽环类及紫杉类治疗的患者转移后接受舒尼替尼50mg/d，C6，4/2方案。结果：7例PR（持续19周），3例SD≥6 个月，ORR为11%;PFS为10周，总生存期（OS）38周。有效率主要发生于既往三阴乳癌和HER-2阳性或接受过曲妥珠单抗治疗的患者。33例（52%）的患者有≥1周期的剂量中断，25例（39%）需要减量。36例 （56%）因为严重不良反应行剂量调整。治疗有效性与增加血浆VEGF和减少可溶性VEGFRs及KIT有关。最常见的不良反应（SAE）有乏力、恶心、腹泻、黏膜发炎和厌食，大部分为轻度至中度。Polyzos AⅡ期临床试验用于多重治疗后的乳腺癌患者，舒尼替尼被证实治疗乳腺癌临床获益16%。综上所述，舒尼替尼治疗经治后的MBC有效，耐受性可，但许多患者需要剂量调整，故舒尼替尼治疗乳腺癌的进一步研究是必要的，且需要大量的研究进一步明确舒尼替尼治疗的最佳剂量。

    3 Ⅲ期临床研究

    3.1 联合紫杉醇与贝伐单抗相比

    Robert NJ的Ⅲ期临床试验将舒尼替尼与贝伐单抗联合紫杉醇一线治疗HER-2阴性MBC进行了比较。

    3.1.1 方法

    HER-2阴性接受过紫杉醇治疗后≥12个月MBC被随机分为两组，A组紫杉醇90mg/m2，q3w+舒尼替尼25～37.5mg/d;B组紫杉醇90mg/m2，q3w+贝伐单抗10mg/kg，q2w。

    3.1.2 结果

    A组242例，B组243例。平均PSFA组相对短暂7.4个月，B组9.2个月，[HR=1.63，（95%CI，1.18-2.25）；P=0.999]。所有患者平均随访8.1个月，总的生存率（OS）A组79%，B组87%，B组相对有益[HR= 1.82，（95% CI，1.16-2.86）；P=0.996]。有效持续时间A组相对于B组较差（6.3个月vs14.8个月），且B组耐受性较好，而A组发生3级以上毒性反应较高（中性粒细胞减少 52%）。所以结论为舒尼替尼联合紫杉醇的临床效应不如联合贝伐单抗，不作为晚期乳腺癌患者和资料的选择。同样Mayer EL的试验也证实了上述结论。试验中46例患者随机分配至紫杉醇+贝伐单抗组（PB）和紫杉醇+贝伐单抗+舒尼替尼组（PBS）。舒尼替尼剂量25mg/d，po。严重不良事件PBS组较PB组为高（83%与57%），78%的患者舒尼替尼需要调整剂量（因为嗜中性白细胞减少症、发热性中性粒细胞减少，疲劳）。此外，44%的患者舒尼替尼剂量减少至12.5mg， 39%患者因严重不良事件而终止试验。而PB组平均治疗时间较长（14.4周与11.1周）。

    3.1.3 结论

    舒尼替尼的耐受性差，严重不良时间发生率高，联合贝伐单抗及紫杉醇治疗转移性乳腺癌有效性及耐受性比紫杉醇联合贝伐单抗差，故上述剂量及方案不可行。关于舒尼替尼治疗晚期转移性乳腺癌的策略需要更多的临床试验及不同的用药方案和剂量进一步证实。

    3.2 单药与卡培他滨相比

    Barrios CHⅢ期临床试验，HER-2阴性的晚期乳腺癌患者在接受蒽环类及紫杉类治疗后随机入组接受舒尼替尼37.5mg/d或卡培他滨1250mg/m2（>65岁患者1000mg/m2）Bid，d1～14，q3w。238例接受舒尼替尼，244例接受卡培他滨。试验过早终止，因为病情进展及严重的不良反应，且没有数据支持舒尼替尼可以改善PFS，P=0.999。舒尼替尼与卡培他滨相比PFS较短（2.8个月与4.2个月）[HR=1.47; （95% CI，1.16～1.87）；P=0.002];平均OS（5.3个月与24.6个月）[HR=1.17;P=0.350;ORR（11% vs 16%）；HR=0.65;P=0.109]。舒尼替尼治疗不良事件发生率高，因为SAE导致试验停止率较卡培他滨高（66%与51%）。相关剂量强度，舒尼替尼较卡培他滨低（73%与95%），所以基于上述疗效和安全性，舒尼替尼不应作为单一疗法治疗晚期乳腺癌患者。

    4 讨论

    舒尼替尼是一类能够选择性地靶向多种受体酪氨酸激酶的新型药物中的第一个药物，体现了新一轮靶向疗法的问世，它既能直接攻击肿瘤、又无常规化疗的毒副反应，其临床优势是显而易见的。舒尼替尼结合了中止向肿瘤细胞供应血液的抗血管形成和直接攻击肿瘤细胞的抗肿瘤这两种作用机制。关于舒尼替尼治疗晚期或转移性乳腺癌Ⅱ、Ⅲ期临床试验已显现出令人鼓舞的结果，但关于最佳用药方案及最佳治疗剂量仍需进一步证实。（中华现代临床医学杂志 2012年10卷9期）

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